#De nouvelles perspectives pour diminuer le risque résiduel après un #SCA

Postado em

Michèle DEKER, Neuilly

JESFC

Les statistiques de mortalité à 6 mois dans les enquêtes USIC et FAST-MI montrent une réduction très importante de la mortalité post-IDM à 6 mois depuis 1995, qui est passée de 17 % à 6 %. À 3 ans, entre 2007 et 2015 la mortalité toutes causes des IDM ST+ et ST- a aussi diminué de 22 % à 13 %, mais elle reste deux fois supérieure comparativement à la moyenne de la population.

Pour évaluer le risque résiduel, il faut considérer la phase subaiguë et la phase chronique. La pente des événements est beaucoup plus aiguë durant les 6 premiers mois comparativement à la période ultérieure (12,6 %/an vs 4,9 %/an). Pendant la période subaiguë, la mortalité a diminué de 50 % en 10 ans grâce aux progrès réalisés avant 2015. Durant la période chronique après stabilisation de la maladie, la mortalité a aussi très sensiblement diminué entre 2005 et 2010 de 41 % de la mortalité.

Les déterminants du risque résiduel sont la fonction ventriculaire gauche, les troubles du rythme, la thrombose et l’évolution de la maladie athéroscléreuse, sur laquelle on peut agir grâce aux traitements hypolipémiants, au traitement antiinflammatoire, sans doute, et à la revascularisation myocardique. Ainsi, dans la cohorte FAST-MI 2015, les patients traités par angioplastie ayant reçu un traitement hypolipémiant à haute dose ont un meilleur pronostic que les patients traités à dose conventionnelle. Dans l’étude EXCEL chez des patients ayant une sténose du tronc coronaire, il n’a pas été observé de différence à 3 ans entre les deux stratégies de revascularisation, angioplastie ou pontage, sur le critère principal (mortalité, IDM ou AVC). Cependant, les courbes d’événements diffèrent au début. Sur le critère IDM, les IDM postopératoires diminuent de 40 % dans le groupe angioplastie alors que les IDM spontanés augmentent de 60 % avec la chirurgie. Les résultats à 5 ans de la même étude ne montrent pas de différence statistiquement significative entre les deux modalités de revascularisation mais la mortalité globale est augmentée dans le groupe angioplastie.

Des méthodes statistiques ont été proposées pour mieux analyser les résultats des essais, en donnant un poids différent aux événements. En appliquant cette méthode qui donne un poids plus important à la mortalité globale, aux résultats de SYNTAX, la différence de mortalité entre les deux groupes devient statistiquement significative.

L’importance des événements récurrents peut être mise en évidence à la lecture de l’étude ODYSSEY Outcomes. Le total des événements est environ deux fois plus élevé dans le groupe témoin vs groupe alirocumab. Le premier événement est la mortalité dans 2,5 % des cas ; la mortalité suivant un premier événement non fatal est de 11,8 %. L’effet du traitement s’amplifie avec le nombre d’événements durant le suivi. Les mêmes observations peuvent être tirées de l’étude REDUCEIT (oméga-3 à forte dose) qui montre une réduction de 25 % des premiers événements et une efficacité d’autant plus élevée que le nombre d’événements augmente.

Après un IDM, le risque résiduel n’est pas constant dans le temps. Il est important de considérer les événements en fonction de leur poids, la mortalité venant au premier chef, avant les AVC et les IDM, et de suivre leur évolution sur le long cours.

iPCSK9 : quel bénéfice pour quels patients ?

Les inhibiteurs de PCSK9 sont capables d’abaisser le LDL-C de 50 à 70 % supplémentaires en ajout d’une statine à forte dose ± ézétimibe, et ce de manière soutenue dans le temps. Deux grands essais cliniques ont évalué l’effet de cet abaissement du LDL-C sur les événements cardiovasculaires.

FOURIER a inclus 27 000 patients ayant une maladie athérothrombotique stable avérée avec une hyperlipidémie, qui ont d’abord reçu une statine à la dose maximale tolérée ± ézétimibe. L’étude a montré une réduction très significative de 15 % du critère primaire composite (décès cardiovasculaire, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire), l’effet débutant vers le 6e mois. Le critère MACE 3 est abaissé de 20 %. Ce bénéfice est observé sur un suivi de 36 mois et est concordant dans tous les sous-groupes. Il est d’autant plus important que le risque est élevé ; ainsi la réduction du risque absolu est plus forte chez les sujets diabétiques (x 2) vs non diabétiques, ou chez les sujets ayant une artérite des membres inférieurs (3,5 % vs 1,4 % en l’absence d’artérite). De même, plus la maladie est sévère, récurrente, plus le bénéfice absolu est grand. La courbe du LDL-C sous traitement est continument descendante, ce qui valide a posteriori l’idée que « lower is better ». Aucun signal de risque n’a été mis en évidence en termes de sécurité.

ODYSSEY Outcomes s’est intéressée à une population en post- SCA en incluant les patients 2 à 16 semaines après l’événement afin d’avoir un traitement par statine stable. Les patients ayant un LDL-C > 0,70 g/l sous forte dose d’une statine puissante ont été randomisés avec pour cible un LDL-C de 0,25 à 0,50 g/l. La dose d’alirocumab a été modulée en fonction du niveau de LDL-C atteint. Le traitement par alirocumab a réduit les événements cardiovasculaires d’environ 15 %. La mortalité totale est également plus basse de 15 % dans le groupe d’intervention, mais il n’y a pas de différence statistique en termes de mortalité cardiovasculaire. Là encore, la tolérance du traitement est remarquable et la réduction absolue du risque augmente avec la sévérité et l’extension de la maladie.

Les valeurs moyennes et élevées de Lp(a) sont associées à une maladie artérielle plus sévère et plus précoce. Or, les iPCSK9 abaissent la Lp(a). Un travail s’est intéressé à la contribution de la baisse de Lp(a) dans le bénéfice du traitement par iPCSK9 (Bittner VA et al. JACC 2020 Jan 2). Chez les patients ayant des taux de Lp(a) > 0,60 g/l, un quart du bénéfice clinique est lié à l’effet de l’iPCSK9 sur Lp(a), les trois quarts à son effet sur le LDL-C. Par ailleurs, chez les sujets âgés le bénéfice absolu est encore plus important que chez les sujets jeunes (Sinnaeve PR et al. EHJ 2019 Nov 16). Enfin, le bénéfice du traitement est plus élevé chez les patients ayant un score de risque polygénique élevé.

Expérience européenne des iPCSK9

La Société européenne de cardiologie et la Société européenne d’athérosclérose ont redéfini les critères des groupes à risque cardiovasculaire et les valeurs cibles de cholestérol selon ces groupes. La place des iPCSK9 est précisée en fonction de ces critères. Néanmoins, en Europe les modalités d’autorisation et de conditions de remboursement de cette classe thérapeutique sont éminemment variables.

En France, l’alirocumab est indiqué et remboursé chez les patients traités par aphérèse ; il n’est pas remboursé chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire avérée ou en prévention secondaire. L’évolocumab n’est remboursé que chez les patients ayant une HF homozygote.

En Suisse, depuis 2017 le remboursement des iPCSK9 est effectif : en prévention secondaire dès lors que, sous traitement à dose maximale de statine et quelle que soit la localisation de l’athérosclérose, le LDL-C est > 3,5 mmol/l ou > 2,6 mmol/l en cas de progression rapide de la maladie athérosclérotique ; en prévention primaire en cas d’hypercholestérolémie familiale, si le LDL-C est > 5 mmol/l ou > 4,5 mmol/l avec d’autres facteurs de risque (notamment diabète, Lp(a) > 0,50 g/l) ; en cas d’HF homozygote dès l’âge de 12 ans, sous traitement hypolipémiant maximal (évolocumab seulement). Il faut aussi démontrer l’efficacité du traitement au bout de 6 mois. Le traitement peut être donné en cas d’intolérance prouvée aux statines.

Une étude suisse s’intéresse actuellement aux effets vasculaires de l’alirocumab sur la stabilité de la plaque d’athérome. Trois cents patients ont été randomisés pour recevoir à la phase aiguë soit l’alirocumab (150 mg x 2/mois) soit un placebo. Étaient éligibles les patients ayant fait un IDM, revascularisés par angioplastie et ayant au moins deux autres artères atteintes mais non traitées. Une coronarographie de contrôle est programmée à 1 an afin d’évaluer l’effet du traitement actif sur l’artère stentée et sur les artères non traitées.

L’ESC a énoncé trois concepts majeurs : il faut traiter tôt le LDL-C ; pour parvenir aux cibles, il faut prescrire les statines et ajouter l’ézétimibe ; chez certains patients le recours aux iPCSK9 est nécessaire.


D’après un symposium Sanofi avec la participation de N. Danchin, P.G. Steg et F. Mach

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