#La hipótesis de los #antihipertensivos y la #Covid-19 se desmorona

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Los antihipertensivos IECA y ARA-II no elevan el riesgo de Covid-19 ni empeoran esta enfermedad, confirma un nuevo estudio. Otra hipótesis adoptada de forma precipitada en plena pandemia que los estudios han descartado.

Tensión arterial
¿Tienen los pacientes con hipertensión más riesgo de infección por Covid-19?

“¿Tienen los pacientes con hipertensión y diabetes más riesgo de infección por Covid-19?” El pasado 11 de marzo unos investigadores lanzaban la pregunta en una carta al editor de The Lancet para encabezar una hipótesis donde relacionaban los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona con una mayor susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y a la gravedad de su enfermedad.

No han pasado ni dos meses, y esa hipótesis ya está desmentida por cuatro grandes ensayos y otros catorce estudios, de menor entidad, pero con similares resultados: los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina –tanto los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina 1 (IECA) como los bloqueantes del receptor de la angiotensina II (ARA-II)- son seguros, no empeoran la Covid-19 y no debe suspenderse o cambiarse su prescripción.

La hipótesis aventurada en marzo era una especulación –realizada a partir de algunos datos en modelos experimentales y de observaciones en los primeros pacientes afectados-, pero el momento en que se planteó, el mismo día en que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la pandemia por Covid-19, el mundo necesitaba certezas a las que aferrarse, no hipótesis. Por eso, reflexiona el farmacólogo Francisco de Abajo se pasó de una hipótesis a la acción sin el proceso normalizado de investigación científica. Algo que parece haberse repetido en el caso de la hidroxicloroquina.

El catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá y responsable de la Unidad de Farmacología Clínica en el Hospital Príncipe de Asturias, en Alcalá de Henares, es autor de un reciente ensayo clínico, en The Lancet, que descarta la vinculación de los antihipertensivos con el coronavirus. Es más. Según sugiere un hallazgo inesperado de este trabajo, que habrá que confirmar con sucesivos estudios, estos fármacos antihipertensivos podrían pasar de ser “los malos de la película a los héroes”.

El trabajo recoge el análisis realizado con más de 1.100 pacientes con Covid-19 (confirmados por el test PCR) e ingresados de forma consecutiva en siete hospitales de la comunidad de Madrid que han participado en el estudio, entre el 1 y el 24 de marzo, y más de 11.000 controles de la población general extraídos de forma aleatoria de la base de datos BIFAP de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Junto al Príncipe de Asturias, participan investigadores, en gran parte de las unidades de Farmacología Clínica, del Clínico San Carlos, Ramón y Cajal, Puerta de Hierro, La Princesa, Getafe y Hospital Central de la Defensa, también el IDAEA-CSIC de Barcelona. El proyecto ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III.

En el comentario editorial que acompaña al artículo, Bryan Williams (University College London) y Yi Zhang (Tongji University de Shanghai) “aplauden el esfuerzo realizado por los investigadores que, frente a la considerable adversidad que ha supuesto esta pandemia, han generado con rapidez la evidencia científica necesaria que pone fin a la especulación sobre la seguridad de estos fármacos, dando tranquilidad a los pacientes y a sus médicos”.

PREGUNTA. Este trabajo publicado en The Lancet, ¿descarta definitivamente la sospecha sobre el riesgo de infección por SARS-CoV-2 asociado a los bloqueantes de sistema renina-angiotensina?
RESPUESTA. 
En Ciencia, nada es “definitivo”, pero la evidencia que hoy día tenemos permite descartar razonablemente dicha sospecha. Además de nuestro estudio, hay otros tres que llegan a las mismas conclusiones. Es importante decir, no obstante, que, en nuestro estudio, hemos evaluado el riesgo de Covid-19 que requiere ingreso hospitalario y se puede afirmar que los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona no lo incrementan. Otra cuestión distinta, que nuestro estudio no ha abordado, es si estos fármacos incrementan la infección que no requiere ingreso. Pero, en lo que respecta a los cuadros de Covid-19 que requieren hospitalización, la evidencia disponible indica que los médicos que prescriben estos medicamentos y los pacientes que los toman pueden estar tranquilos y, desde luego, nuestra recomendación es la de no retirar o sustituir estos medicamentos por miedo a la COVID-19.

P. ¿Por qué se relacionó estos antihipertensivos con la susceptibilidad al coronavirus?
R. La asociación se sugirió de forma puramente especulativa el 11 de marzo en una carta al editor de ‘The Lancet’, en la que unos autores suizos y griegos armaron la hipótesis basándose, por un lado, en datos aportados por algunos estudios de animales que mostraban que estos fármacos, tanto los IECA como los ARA-II, aumentan la expresión de la ECA-2 (también conocida por su término en inglés ACE-2). Precisamente, la proteína S (spike) del SARS-CoV-2 se acopla a la ECA-2 para entrar en las células, por lo que estos investigadores plantearon que si estos fármacos aumentaban la “puerta de entrada” del virus en la célula, o favorecían la infección o la agravaban. Por otro lado, en las series de pacientes chinos se veía una mayor prevalencia de patología cardiovascular para la que se indica estos fármacos entre los enfermos con Covid-19 grave. Es una hipótesis especulativa, con lógica, pero que había que contrastar con estudios.

P. A tenor de esa hipótesis en los primeros momentos de la pandemia, ¿han detectado problemas (falta de adherencia, empeoramiento de síntomas) con los pacientes que estaban siguiendo un tratamiento con estos antihipertensivos?
R. Es una pregunta interesante. Sabemos que, en algunos hospitales, en ciertos pacientes, estos fármacos (tanto los IECA como los ARA-II) se sustituyeron por otros antihipertensivos, por miedo a que la Covid-19 fuera más grave en ellos, pero no conocemos ni la magnitud de esta práctica ni su impacto en la progresión de la Covid-19.

Este es precisamente uno de los objetivos que vamos a afrontar en un subestudio que estamos ahora realizando (la magnitud de la retirada de estos fármacos al ingreso y su impacto durante la hospitalización). De momento, no tenemos información, pero resulta interesante que algunos estudios han reportado que el mantenimiento de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (sea IECA o ARA-II) durante la hospitalización podrían mejorar el pronóstico de la enfermedad.

P. ¿En qué medida benefician estos antihipertensivos a los pacientes diabéticos con Covid-19?
R. El posible efecto protector de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes diabéticos ha sido un hallazgo muy interesante de nuestro estudio, pero inesperado y, por tanto, hay que considerarlo como generador de hipótesis. Eso significa que no se puede concluir nada al respecto y solo podemos decir que habrá que confirmar el hallazgo y estudiarlo más en profundidad. Si se confirmara, es claro que habría que plantearse el papel de estos medicamentos en el contexto de la pandemia, especialmente en pacientes diabéticos y, en general, en aquellos con alto riesgo cardiovascular.

P.¿Podría estudiarse su uso terapéutico?
R.
 Se ha postulado que estos fármacos, por su capacidad para reducir los efectos deletéreos de la angiotensina II, podrían reducir o prevenir la gravedad de la Covid-19, sobre todo el daño en ciertos órganos como el pulmón. Hay varios ensayos en marcha que tratan de indagar en esta cuestión, es decir, si podrían tener un uso preventivo o terapéutico en el síndrome de distrés respiratorio asociado a la Covid-19. Si así fuera podrían haber pasado de “villanos” a “héroes” en cuestión de semanas. De momento, la categoría que les corresponde con lo que sabemos es la de “inocentes“.

De hecho, se investiga con la administración de ECA-2 soluble para ver si se esta enzima puede revertir la complicaciones orgánicas causadas por el patógeno. Una vez que el virus conecta con la ECA-2 y se fusiona con la membrana para entrar en la célula, arrastra a esta enzima y la hace desaparecer. Puede que esta desaparición (downregulation) de la ECA-2 provoque que el sistema de la renina-angiotensina se quede sin la contrarregulación fisiológica de la enzima y contribuyan en la aparición de las diversas complicaciones. Esto explicaría también la hipótesis de que los jóvenes se infecten más fácilmente (porque tienen más expresión de ECA-2) pero sin apenas síntomas, porque no se produce la desregulación que en cambio sí sufren las personas mayores.

Francisco de Abajo, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá y responsable de la Unidad de Farmacología Clínica en el Hospital Príncipe de Asturias, en Alcalá de Henares
Francisco de Abajo, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá y responsable de la Unidad de Farmacología Clínica en el Hospital Príncipe de Asturias, en Alcalá de Henares

P. ¿Qué otros datos destacables se extraen de su estudio?
R. El estudio confirma que el sexo masculino y la edad son factores de riesgo asociados a una Covid-19 más severa, definida como la que provoca la muerte o ingreso en UCI: el porcentaje de varones es del 67% entre los más graves, en comparación con el 58% entre los hospitalizados menos graves (una diferencia estadísticamente muy significativa, p=0.001), y la edad media entre los más severos es de 75 años frente a 66 años en los menos graves (también, una diferencia estadísticamente muy significativa, p<0.0001).

Por otra parte, cuando se ajusta por edad y sexo, se confirma que el riesgo de presentar Covid-19 que requiere ingreso hospitalario se incrementa entre un 50 y un 100% en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad tromboembolia, fibrilación auricular) y entre un 30 y un 60% entre los pacientes con factores de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensión, dislipemia, enfermedad renal crónica). Por alguna razón que todavía no conocemos estos pacientes tienen más riesgo de desarrollar una Covid-19 severa.

Hay algunos aspectos que necesitamos profundizar en futuros estudios como si hay alguna diferencia entre los IECA y los ARA-II (de momento, no hemos visto diferencias sustanciales, pero la muestra no era suficientemente grande para evaluar esto), o si hay o no un efecto dosis-dependiente.

P. De los estudios en marcha sobre tratamientos para la covid-19, ¿cuáles está siguiendo con más interés?
R. La administración de plasma de pacientes convalecientes parece prometedora. El remdesivir está arrojando ya primeros datos alentadores, al menos en lo que se refiere a la reducción de estancia hospitalaria; no hay que olvidar los estudios en marcha con fármacos que bloquean las citocinas que favorecen el proceso inflamatorio en la Covid-19. Y también parecen esperanzadores los trabajos con la ECA-2 soluble para reducir complicaciones y mortalidad.

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