Un inmunoterápico español, al rescate de tumores refractarios a los inhibidores de PD-1

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El fármaco B0-112, que se desarrolla íntegramente en España, podría ser la respuesta para aquellos pacientes con cáncer en los que la inmunoterapia anti-PD-1 no resulta eficaz.

El fármaco BO-112 es un compuesto que mimetiza o imita la infección por un virus en el tejido tumoral.
El fármaco BO-112 es un compuesto inyectado en el tumor que imita la infección por un virus en el tejido del cáncer.

Los tratamientos que inhiben el punto de control (checkpoint) PD-1 están salvando vidas en diferentes tipos de cáncer, pero no en todos los enfermos que los reciben. En ese grupo de enfermos no respondedores, podría ser útil un nuevo inmunoterápico, desarrollado íntegramente en España. Los resultados en la fase I de un ensayo clínico, finalizado en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón y la Clínica Universidad de Navarra, muestran que añadirlo a los anticuerpos anti-PD-1 nivolumab o pembrolizumab es seguro y tiene el potencial de revertir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer.

El fármaco BO-112 es un compuesto que mimetiza la infección por un virus en el tejido tumoral, explica a DM Ignacio Melero, investigador senior del Servicio de Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra y del Cima y codirector del proyecto. “Habíamos observado claramente este fenómeno en tumores de ratón y ahora lo observamos con nitidez en muestras de los tumores de los pacientes. La estrategia consiste en hacer creer al sistema inmunitario que en una de las lesiones tumorales está respondiendo frente a un virus  desplegando múltiples mecanismos capaces de destruir células, malignas en este contexto”.

De esta manera, la formulación de BO-112, promovido por la biotecnológica Highlight Therapeutics, está basada en moléculas de ARN de doble cadena y logra una respuesta antitumoral directa que a su vez se ve reforzada gracias a la activación de los mecanismos de inmunidad innata. Es una inmunoterapia inyectada directamente en el tumor o en sus metástasis.

Los resultados del estudio en fase I se publican en Science Translational Medicine. Este trabajo ha contado además con la participación de otros cinco hospitales españoles (Ramón y Cajal, 12 de Octubre, Quirón Pozuelo en Madrid, ICO Barcelona y Virgen de la Victoria en Málaga).  En una primera etapa, en la que se inyectó directamente el compuesto BO-112 en tumores de 16 pacientes con cáncer avanzado, se observó que el compuesto era seguro, así como cambios en las biopsias de los tumores inyectados, las cuales indicaban una potente activación del sistema inmune.

Ignacio Melero (Cima) y María Rodríguez (CUN).
Ignacio Melero (Cima) y María Rodríguez (CUN).

Ahora, en la continuidad de este ensayo clínico, se ha analizado la combinación de BO-112 y un anticuerpo anti-PD-1 en un grupo de 28 pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y cáncer renal que no habían respondido previamente a los inhibidores del checkpoint PD-1 (nivolumab o pembrolizumab).  La combinación obtuvo una estabilización de la enfermedad en diez de ellos y una disminución objetiva en el tamaño de sus tumores en otros tres.

De los pacientes que obtuvieron ese beneficio, dos diagnosticados con melanoma avanzado se mantienen en remisión de su enfermedad a fecha de hoy, dos años desde el inicio del tratamiento.

El objetivo de la fase I de un estudio es aportar datos sobre la seguridad. Melero destaca que  “de momento, nos centramos en tipos tumorales para los que la inmunoterapia con inhibidores de checkpoint está aprobada como el mejor tratamiento, pero en casos en los que el  paciente no ha respondido y ha progresado a la inmunoterapia convencional. Esto incluye melanoma, cáncer renal y cáncer de pulmón. Nuestros datos sugieren que debemos investigar si la inyección intratumoral de BO-112 rescata a pacientes de melanoma refractarios a  inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-PD-1. Se planea estudiarla en un ensayo con una serie amplia de pacientes con melanoma. No obstante, analizando los resultados de laboratorio nos sugieren otras muchas oportunidades”.

De hecho, el fármaco “ya se está probando en el tratamiento en pacientes con metástasis de cáncer de colon o  de estómago en el hígado y nos proponemos también en un futuro próximo combinar el tratamiento con radioterapia local de las lesiones inyectadas con el fármaco”, apunta Melero.

Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Iván Márquez Rodas, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

Para Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y codirector del proyecto. “si se confirman los resultados en estudios más amplios, esta estrategia podría  ayudar a revertir la resistencia primaria a inmunoterapia, un problema al que se enfrentan entre un tercio y la mitad de los pacientes que son tratados con inmunoterapia basada en anti PD-1 y para el cual necesitamos alternativas terapéuticas. El siguiente paso es avanzar en definir el perfil del paciente que más se pueda beneficiar y en el estudio de biomarcadores que ayuden a esa selección”.

Enrique de Miguel, radiólogo del Hospital Gregorio Marañón, señala que para la administración de fármacos antitumorales se utiliza como apoyo la ecografía, “que permite localizar el tumor y el trayecto de la aguja para evitar los vasos sanguíneos, y todo ello se hace en tiempo real, durante el procedimiento, lo que permite mayor precisión y seguridad”.

En el mismo número de la revista científica, el grupo de investigación de Antoni Ribas en la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), ha publicado las investigaciones efectuadas con B0-112 en modelos animales, con las que se ahonda en nuevos mecanismos de acción de la molécula. Según Ribas “BO-112 es como encender un fuego con una cerilla que funciona en madera mojada”, ya que BO-112 tiene la capacidad de iniciar respuestas antitumorales en modelos de resistencia a otras inmunoterapias.

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