Novo caminho para a estimativa de risco de #câncer de mama na população geral

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Novos achados de mutações genéticas no câncer de mama em mulheres sem história familiar da doença abrem um novo caminho para a estimativa de risco e podem modificar a forma como essa população é orientada.

Os achados são provenientes de dois grandes estudos, ambos publicados em 20 de janeiro no periódico The New England Journal of Medicine.

Os dois artigos são “extraordinários” por ampliarem e validarem o painel genômico como forma de contribuir para o rastreamento de mulheres com risco de câncer de mama, comentou o Dr. Eric Topol, médico, professor de medicina molecular, Scripps Research, nos Estados Unidos, e editor chefe do Medscape.

“Tradicionalmente, os exames genéticos para identificar genes hereditários do câncer de mama são focados em mulheres de alto risco que apresentam importante história familiar de câncer de mama ou nas que foram diagnosticadas ainda jovens, por exemplo, antes dos 45 anos”, comentou o primeiro pesquisador de um dos estudos, Dr. Fergus Couch, Ph.D., patologista na Mayo Clinic, nos EUA.

“Embora o risco de câncer de mama geralmente seja menor para mulheres sem história familiar da doença (…) ao avaliarmos todas as mulheres nós descobrimos que 30% das mutações do câncer de mama ocorreram nas que não apresentavam alto risco”, explicou o pesquisador.

Em ambos os estudos, oito genes (BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ATM e CHEK2)apresentaram mutações ou variantes significativamente associadas a risco de câncer de mama.

No entanto, a distribuição das mutações entre mulheres com câncer de mama diferiu da distribuição entre mulheres sem diagnóstico de câncer, observou o Dr. Steven Narod, médico do Women’s College Research Institute, no Canadá, em um editorial que acompanhou a publicação.

“Para os médicos, isso significa que agora que estamos expandindo o uso do painel genético para incluir mulheres sem diagnóstico de câncer de mama com risco moderado de desenvolver a doença no que tange a história familiar, passaremos mais tempo orientando mulheres com mutações CHEK2 e ATM“, escreveu. Hoje em dia, esses dois genes “são agrupados aos demais (…) A maior parte da discussão pré-teste atualmente está focada nas implicações de encontrar uma mutação BRCA1 ou BRCA2.

Segundo o Dr. Steven, os novos achados podem levar a novas estratégias de manejo de risco. “A maioria dos tumores de mama em mulheres com mutação no ATM ou CHEK2 são positivos para receptores de estrogênio, então essas mulheres podem ser candidatas a terapias antiestrogênicas como tamoxifeno, raloxifeno ou inibidores de aromatase”, escreveu.

O Dr. Steven observou que, por ora, o acompanhamento da maioria das mulheres com qualquer uma das mutações vai consistir apenas em rastreamento, começando com ressonância magnética (RM) aos 40 anos.

A comunidade médica ainda não está pronta para expandir o rastreamento genético para a população em geral, alertou o Dr. Walton Taylor, médico e ex-presidente da American Society of Breast Surgeons (ASBrS).

A ASBrS atualmente recomenda que todas as pacientes com câncer de mama, assim como aquelas em alto risco de desenvolver a doença, realizem os exames genéticos. “Todas as mulheres em risco devem ser testadas, e todas as pacientes com variantes patogênicas precisam ser tratadas adequadamente – isso salva vidas”, enfatizou o Dr. Walton.

No entanto, “pessoas sem diagnóstico de câncer e sem história familiar não precisam de exames genéticos nesse momento”, ele disse ao Medscape.

Quanto ao que os médicos podem fazer para cuidar melhor de pacientes com mutações que predispõem ao câncer de mama, o Dr. Walton disse que “é surpreendentemente simples”.

Todos os laboratórios genéticos têm pessoas que realizam o aconselhamento genético para orientar os próximos passos das pacientes, apontou o Dr. Walton, e [nos EUA,] a maioria dos pacientes com câncer é assistida por enfermeiras treinadas para esse tipo de orientação, que se certificam que esses pacientes sejam devidamente testados e acompanhados.

Os membros da ASBrS seguem as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network quando identificam portadoras de uma variante patogênica. O Dr. Walton disse que essas diretrizes são muito úteis para virtualmente todas as mutações identificadas até agora.

“Essa pesquisa não é necessariamente nova, mas atesta o que estamos fazendo, e isso contribui para sabermos que estamos seguindo o caminho certo”, disse o Dr. Walton. O trabalho “confirma que o que achamos que está certo, está realmente certo — e isso importa”, afirmou.

Achados do consórcio CARRIERS

estudo, liderado pela equipe da Mayo Clinic e conduzido pelo consórcio Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS), realizou a análise de dados de 17 estudos epidemiológicos avaliando mulheres na população em geral que tiveram câncer de mama. Para o estudo, que foram realizados nos Estados Unidos, foram sequenciadas variantes patogênicas de 28 genes que predispõem ao câncer em 32.247 pacientes com câncer de mama (casos) e em 32.544 mulheres sem diagnóstico da doença (controles).

Na análise global do CARRIERS, a prevalência de variantes patogênicas em 12 genes clinicamente acionáveis foi de 5,03% entre os casos e de 1,63% entre os controles. A prevalência foi semelhante em mulheres brancas não hispânicas e negras não hispânicas e hispânicas, tanto entre os casos quanto entre os controles. A prevalência entre pacientes de descendência asiática foi menor, de apenas 1,64%, observaram.

Dentre pacientes que tiveram câncer de mama, as variantes patogênicas mais comuns incluíram BRCA2 (1,29% dos casos), seguida pela CHEK2 (1,08%) e BRCA1 (0,85%).

As mutações no BRCA1 aumentaram o risco de câncer de mama em mais de 7,5 vezes, e as mutações no BRCA2 aumentaram esse risco em mais de cinco vezes, observam os pesquisadores.

As mutações no PALB2 aumentaram o risco de câncer de mama em aproximadamente quatro vezes, acrescentam.

As taxas de prevalência de BRCA1 e BRCA2 para entre pacientes com câncer de mama declinaram rapidamente após a idade de 40 anos. O declínio de outras variantes, incluindo ATM, CHEK2 e PALB2, foi limitado com o aumento da idade.

Assim, mutações nesses cinco genes foram associadas a um risco absoluto de câncer de mama ao longo da vida > 20% até os 85 anos de idade entre brancas não hispânicas.

As variantes patogênicas no BRCA1 ou BRCA2 levaram a um risco ao longo da vida de câncer de mama de aproximadamente 50%. As mutações no PALB2 levaram a um risco da doença ao longo da vida de cerca de 32%.

O risco de mutação em genes específicos variou de acordo com o tipo de câncer de mama. Por exemplo, mutações nos genes BARD1, RAD51C RAD51d aumentaram o risco de câncer de mama negativo para o receptor de estrogênio, assim como de câncer de mama triplo negativo, observaram os autores, enquanto as mutações nos genes ATM, CDH1 CHEK2 aumentaram o risco de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio.

“Essas estimativas refinadas das prevalências das variantes patogênicas entre mulheres com câncer de mama na população em geral, em oposição a pacientes de alto risco específicas, podem informar discussões futuras a respeito de exames em pacientes com câncer de mama”, observaram os autores do Breast Cancer Association Consortium (BCAC).

“Os riscos de câncer de mama associados a variantes patogênicas nos genes avaliados na análise de base populacional CARRIERS também fornecem informações importantes para a avaliação do risco e o aconselhamento de mulheres com câncer de mama que não têm critérios de seleção para alto risco”, sugeriram.

Achados similares no segundo estudo

segundo estudo foi conduzido pelo BCAC sob a liderança da Dra. Leila Dorling, Ph.D., University of Cambridge, no Reino Unido. Esse grupo sequenciou 34 genes de susceptibilidade de 60.466 mulheres com câncer de mama e 53.461 controles sem diagnóstico de câncer.

“Variantes com proteínas truncadas em cinco genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2) foram associadas com um risco significativo de câncer de mama em geral (P < 0,0001)”, relataram os membros do BCAC. “Para esses genes, a razão de chances variou de 2,10 a 10,57”, acrescentaram.

A associação entre o risco geral de câncer de mama e as mutações em sete outros genes foi mais discreta, conferindo aproximadamente o dobro do risco de câncer de mama em geral, embora esse risco seja três vezes maior para mutações do TP53.

Para os 12 genes que o consórcio destacou como estando associados ou a um risco significativo ou mais discreto de câncer de mama, o tamanho do efeito não variou significativamente entre mulheres europeias e asiáticas, observaram os autores. Novamente, o risco de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio foi mais de duas vezes maior para aquelas que tinham mutações no ATM ou CHEK2. Ter mutações no BARD1, BRCA1, BRCA1, PALB2, RAD51C, e RAD51D conferiu maior risco de doença negativa para o receptor de estrogênio do que de doença positiva.

Também houve uma associação entre raras variantes com perda de sentido em seis genes (CHEK2, ATM, TP53, BRCA1, CDH1 e RECQL) e risco de câncer de mama em geral, com evidências mais claras para o CHEK2.

“O risco absoluto estimado coloca as variantes com proteína truncada dos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 na categoria de alto risco, e as variantes com proteína truncada dos genes ATM, BARD1, CHEK2, RAD51CC e RAD51D na categoria de risco moderado”, afirmaram a Dra. Leila e colaboradores.

“Esses resultados podem guiar o rastreamento, assim como a prevenção, com redução do risco de cirurgia ou de uso de medicamentos, de acordo com diretrizes nacionais”, sugeriram os autores.

O estudo CARRIERS foi financiado pelos National Institutes of Health. O estudo da Dra. Leila e colaboradores foi financiado por programas de pesquisa e inovação da European Union Horizon 2020, entre outros. O Dr. Steven informou não ter conflitos de interesses.

New Eng J Med. Publicado on-line em 20 de janeiro de 2021. Couch et al, Abstract ; Estudo do BCAC, Texto completoEditorial

Medscape Notícias Médicas © 2021 WebMD, LLC

Citar este artigo: Novo caminho para a estimativa de risco de câncer de mama na população geral – Medscape – 11 de fevereiro de 2021.

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