alucinaciones

Identifican un ARN pequeño que ofrece pistas para calmar las ‘voces’ que oyen los pacientes con esquizofrenia (Nat Med)

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Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia.

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia.

Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital, en Memphis, Tennessee, Estados Unidos, han identificado un pequeño ARN (microARN) que puede ser esencial para restaurar la función normal en un circuito cerebral asociado con las “voces” y otras alucinaciones características de la esquizofrenia. El microARN, que se detalla en un artículo publicado en “Nature Medicine”, proporciona un posible enfoque para el desarrollo de fármacos antipsicóticos.

El trabajo se realizó en un modelo de ratón de un trastorno humano que es una de las causas genéticas de la esquizofrenia. Basándose en la investigación anterior de St. Jude, los resultados ofrecen nuevos detalles importantes sobre el mecanismo molecular que interrumpe el flujo de información a lo largo de un circuito neural que conecta dos regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la información auditiva. También aportan pistas sobre por qué los síntomas psicóticos de la esquizofrenia a menudo se retrasan hasta la adolescencia tardía o edad adulta temprana.

“En 2014, identificamos el circuito específico en el cerebro al que se dirigen los fármacos antipsicóticos. Sin embargo, los antipsicóticos existentes también provocan efectos secundarios devastadores”, señala el autor Stanislav Zakharenko, miembro del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. “En este estudio, identificamos que el microARN es un jugador clave en la interrupción de ese circuito y demostramos que era necesaria la disminución del microARN y resultaba suficiente para inhibir el funcionamiento normal del circuito en los modelos de ratón”, explica.

“También encontramos pruebas que sugieren que el microARN, llamado miR-338-3p, podría ser el objetivo para desarrollar una nueva clase de fármacos antipsicóticos con menos efectos secundarios”, añade. Hay más de 2.000 microARNs cuya función es silenciar la expresión de genes particulares y regular el suministro de las proteínas correspondientes. En un modelo de ratón del síndrome de deleción 22q11, los investigadores identificaron miR-338-3p como el microARN que regula la producción de la proteína D2 del receptor de dopamina (Drd2), la diana principal de los antipsicóticos.

Las personas con el síndrome de deleción corren el riesgo de tener problemas de conducta cuando son niños y entre el 23 y el 43% desarrolla esquizofrenia, un trastorno crónico severo que afecta al pensamiento, a la memoria y al comportamiento. Los científicos de St. Jude están estudiando la esquizofrenia y otros trastornos cerebrales para entender mejor cómo se desarrollan los cerebros normales, lo que proporciona información sobre el origen de enfermedades como el cáncer.

Estos expertos informan que Drd2 aumentó en el tálamo auditivo del cerebro cuando los niveles del microARN disminuyeron. La investigación anterior del laboratorio de Zakharenko relacionó niveles elevados de Drd2 en el tálamo auditivo con interrupciones en el circuito cerebral en ratones mutantes y reveló que la proteína estaba elevada en la misma región cerebral de pacientes con esquizofrenia, pero no en adultos sanos.

Las personas con el síndrome de deleción carecen de parte del cromosoma 22, lo que les deja con una en lugar de las dos copias normales de más de 25 genes. Entre los genes que faltaban está Dgcr8, que facilita la producción de microARNs. Trabajando en ratones, los investigadores han vinculado el síndrome de deleción 22q11 y la supresión de un solo gen Dgcr8 con la disminución relacionada con la edad en miR-338-3p en el tálamo auditivo. El descenso se vinculó con aumento en Drd2 y reducción de la señalización en el circuito que vincula el tálamo y la corteza auditiva, una región del cerebro implicada en la alucinación auditiva.

Los niveles de miR-338-3p fueron menores en el tálamo de individuos con esquizofrenia en comparación con individuos de la misma edad y el mismo sexo sin el diagnóstico. La disminución de miR-338-3p no alteró otros circuitos cerebrales en los ratones mutantes y los hallazgos ofrecen una posible explicación: los niveles de miR-338-3p eran más altos en el tálamo que en otras regiones del cerebro y miR-338-3p fue uno de los microARN más abundantes presentes en el tálamo.

La reposición de los niveles del microARN en el tálamo auditivo de ratones con mutaciones redujo la proteína Drd2 y restauró el funcionamiento normal del circuito, lo que sugiere que el microARN podría ser la base para una nueva clase de fármacos antipsicóticos que actúen de una manera más específica con menos efectos secundarios. Los fármacos antipsicóticos, que se dirigen a Drd2, también restauraron la función del circuito.

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia. Los investigadores del Hospital de Investigación St. Jude observaron que los niveles de microARN cayeron con la edad en todos los roedores, pero que los animales con mutaciones comenzaron con niveles más bajos de miR-338-3p.

“Puede ser necesario un nivel mínimo del microARN para evitar la producción excesiva de Drd2 que interrumpa el circuito –argumenta Zakharenko–. Aunque los niveles de miR-338-3p disminuyen a medida que los ratones normales envejecen, los niveles pueden permanecer por encima del umbral necesario para prevenir la sobreexpresión de la proteína, mientras que el síndrome de deleción puede dejar a los ratones en riesgo de caer por debajo de ese umbral”.

Neurocientíficos hallan una especie de lengua franca de los sentidos (Nature)

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Este descubrimiento argumenta por qué pueden darse interferencias sensoriales, incluyendo sinestesias y alucinaciones.

Este descubrimiento argumenta por qué pueden darse interferencias sensoriales, incluyendo sinestesias y alucinaciones.

La vista, el tacto y el oído son nuestras ventanas al mundo: estos canales sensoriales envían un flujo constante de información al cerebro, que actúa para resolver e integrar estas señales, permitiéndonos percibir el mundo e interactuar con nuestro entorno.

Al identificar firmas de la expresión génica comunes a la vista, el tacto y el oído, neurocientíficos de la Université de Genève (UNIGE), en Suiza, descubrieron una “lengua franca” sensorial, que facilita la interpretación e integración de la información sensorial del cerebro. Estos resultados, que se detallan en la revista “Nature”, allanan el camino hacia una mejor comprensión de los trastornos de percepción y comunicación.

La capacidad de detectar y clasificar diversos tipos de estímulos es esencial para interactuar con los objetos circundantes y las personas y para comunicarse correctamente. De hecho, los déficits de interacción social en personas que viven con autismo parecen deberse en parte a las dificultades para detectar e interpretar las señales sensoriales.

“Estudiamos la estructura genética de las vías táctiles, visuales y auditivas en ratones –explica Laura Frangeul, primera autora del estudio–. Mediante la observación de la expresión génica neuronal en estas distintas vías durante el desarrollo, se han detectado patrones comunes, como si un lenguaje genético subyacente las juntara”.

Los resultados de estos neurocientíficos de Ginebra revelan que durante el desarrollo, las diversas vías sensoriales comparten inicialmente una estructura común de expresión genética, que luego se adapta a la actividad del órgano unido a cada sentido. “Este proceso sólo lleva unos pocos días en ratones, pero podría llevar hasta varios meses en los seres humanos, cuyo desarrollo es mucho más largo y muy sensible con el medio ambiente”, subraya Denis Jabaudon.

Esta lengua franca genética, por tanto, permite que se construyan las distintas vías sensoriales de acuerdo con una arquitectura similar, con independencia de sus funciones muy diferentes. Es este lenguaje compartido el que permite al cerebro interpretar con precisión los estímulos procedentes de distintas fuentes y componer una representación coherente de su significado combinado.

El hecho de compartir el mismo plan de construcción también explica cómo las diversas vías pueden equilibrarse, por ejemplo, cuando el tacto o el oído se vuelven altamente sobre-desarrollados en las personas nacidas ciegas. Este descubrimiento argumenta también por qué pueden darse interferencias sensoriales, incluyendo sinestesias y alucinaciones, en personas que sufren de trastornos del neurodesarrollo como el autismo o la esquizofrenia.

El profesor de la Facultad de Medicina UNIGE Denis Jabaudon, líder del estudio, concluye: “Nuestros resultados nos permiten entender mejor cómo los circuitos cerebrales que construyen nuestra representación del mundo se juntan durante el desarrollo. Ahora, estamos en condiciones de examinar cómo se podrían emplear estos hallazgos para reparar cuando fallan”.

La enfermedad cerebrovascular puede ser el determinante de la psicosis en pacientes con Alzheimer (J Alzheimers Dis)

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Cerca de la mitad de todos los pacientes con Alzheimer desarrollan síntomas de psicosis, como delirios o alucinaciones.

Un estudio que se publica en “Journal of Alzheimer’s Disease” ha descubierto que la patología cerebrovascular es un determinante importante de la psicosis en personas con la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad cerebrovascular se trata de un grupo de trastornos que restringen la circulación de la sangre al cerebro.

Cerca de la mitad de todos los pacientes con Alzheimer desarrollan síntomas de psicosis, como delirios o alucinaciones, pero los mecanismos patológicos que subyacen a los síntomas psicóticos no están claros, lo que limita la capacidad para gestionarlos y tratarlos. Algunos estudios han sugerido que están vinculados con las causas subyacentes del Alzheimer, como los depósitos de proteínas que se encuentran en el cerebro de pacientes con Alzheimer, pero otros no encontraron correlación.

Utilizando información de la base de datos del Centro Nacional Coordinador del Alzheimer recogida de 29 centros de la enfermedad de Alzheimer en Estados Unidos entre 2005 y 2012, los investigadores, dirigidos por la Dra. Corinne Fischer, psiquiatra e investigadora en el St. Michael’s Hospital, en Canadá, analizaron los datos de la autopsia de 1.073 personas.

De las 890 personas que habían sido diagnosticadas clínicamente con la enfermedad de Alzheimer mientras estaban vivas, las personas con mayor probabilidad de ser psicóticas fueron aquellas cuyas autopsias demostraron que presentaban más signos físicos de Alzheimer, como placas neuríticas (depósitos de proteínas) y ovillos neurofibrilares (fibras retorcidas ubicadas dentro de las células cerebrales).

Pero cuando estudiaron a las 728 personas cuyas autopsias confirmaron que tenían la enfermedad de Alzheimer, las personas con psicosis no mostraron aumento de la evidencia física de Alzheimer. El Alzheimer sólo se puede confirmar a través de una autopsia, por lo que algunos pacientes en el grupo clínicamente diagnosticado habían sido mal diagnosticados con Alzheimer.

En ambos grupos de pacientes, la psicosis se correlacionó significativamente con cuerpos de Lewy, agregados anormales de proteínas que se hallan en las células nerviosas de pacientes con la enfermedad de Parkinson. Esto no fue un hallazgo inesperado, ya que la psicosis es prominente cuando la demencia acompaña a la patología de Parkinson.

Lo que fue totalmente inesperado fue el papel prominente en la psicosis de los factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes, edad al dejar de fumar) y lesiones cerebrales relacionadas con la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños.

Se cree que alrededor de un 19% de las personas con Alzheimer que viven en la comunidad (en lugar de en las instituciones) tiene delirios y un 14%, alucinaciones. Los síntomas psicóticos son significativos en los pacientes de Alzheimer, ya que se ha demostrado que se asocian con un aumento de la carga de los cuidadores, incremento de la disminución funcional y una progresión más rápida de la enfermedad.