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#Dano ao #DNA pode explicar associação do #álcool com o #risco de câncer

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A conscientização de que consumir álcool pode aumentar o risco de desenvolver câncer vem crescendo há alguns anos. Agora, uma pesquisa proveniente de um estudo com camundongos sugere uma explicação sobre como isso pode acontecer – beber álcool pode levar a danos no DNA das células-tronco.

Ao observar que alguns tipos de câncer estão associados ao dano ao DNA de células-tronco, o autor principal Dr. Ketan J. Patel, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Biomedical Campus, Reino Unido, disse:

“Enquanto alguns danos ocorrem por acaso, nossos resultados sugerem que consumir álcool pode aumentar o risco desse dano”.

A pesquisa foi publicada on-line em 3 de janeiro na Nature.

No estudo, observou-se que animais que não tinham uma enzima-chave envolvida no processamento dos subprodutos metabólicos do consumo de álcool, bem como animais sem uma proteína-chave de reparo de DNA, sofreram danos ao DNA após a exposição a pequenas doses de etanol. Os pesquisadores observaram cromossomos rearranjados e sequências de DNA permanentemente alteradas.

“Nosso estudo destaca que não ser capaz de processar o álcool de forma eficaz pode levar a um risco ainda maior de danos ao DNA relacionados ao álcool e, portanto, certos tipos de câncer”, disse o Dr. Patel em uma declaração.

No blog científico da Cancer Research UK, o Dr. Patel afirmou que, em ratos que não tinham a enzima que metaboliza o acetaldeído, ele e seus colaboradores “observaram enormes danos ao DNA” após apenas uma dose de etanol. O acetaldeído é o principal produto metabólico do álcool.

“Fragmentos de DNA foram excluídos, alguns foram quebrados e até observamos partes de cromossomos sendo movidos e rearranjados”, acrescentou.

O Dr. Patel observou: “Embora não tenhamos avaliado se esses camundongos tiveram câncer ou não, estudos anteriores mostraram que o tipo de dano ao DNA que observamos nesses camundongos pode aumentar consideravelmente o risco de câncer”.

Linda Bauld, especialista em prevenção do câncer da Cancer Research UK, que também é professora de políticas de saúde na University of Stirling, comentou no comunicado de imprensa: “Esta pesquisa instigante destaca o dano que o álcool pode fazer às células, custando a algumas pessoas mais do que apenas uma ressaca”.

   Esta pesquisa instigante destaca o dano que o álcool pode fazer às células, custando a algumas pessoas mais do que apenas uma ressaca Linda Baud

“Sabemos que o álcool contribui para mais de 12.000 casos de câncer no Reino Unido a cada ano, então é uma boa ideia pensar em reduzir o quanto se bebe”, disse ela.

Detalhes da pesquisa

Acredita-se que os efeitos tóxicos do álcool são causados pela oxidação dele a acetaldeído, que é altamente reativo ao DNA, explicam os pesquisadores.

Embora o acetaldeído seja oxidado a acetato pela enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), aproximadamente 540 milhões de pessoas carreiam um polimorfismo no gene ALDH2 que está associado a reações adversas ao álcool, e a aumento do risco de câncer de esôfago.

Apesar disso, muitos indivíduos com deficiência de ADLH2 toleram álcool, potencialmente por causa dos efeitos protetores da proteína de reparo do DNA FANCD2. Na verdade, a deficiência de FANCD2 leva à anemia de Fanconi, que causa desenvolvimento anormal, insuficiência da medula óssea e câncer.

Com a hipótese de que pelo menos algum dano causado pelo álcool ocorre nas células-tronco hematopoiéticas (CTHs), e observando que humanos e camundongos que não têm fatores de reparo de DNA estão sob risco de perda de CTH, a equipe realizou uma série de experimentos em camundongos que não tinham os genes ALDH2 e/ou FANCD2, juntamente com animais de tipo selvagem.

Os pesquisadores administraram soluções diluídas de etanol, por meio de injeções ou na água. Eles então realizaram análise de cromossomo e sequenciamento de DNA para avaliar o impacto do acetaldeído na expressão genética na medula óssea, no baço e no sangue, bem como nas populações de células-tronco hematopoiéticas.

A equipe observou que em camundongos ALDH2-negativos, a exposição aos aldeídos estimulou o reparo da recombinação, que não foi observado em animais negativos ao FANCD2, sugerindo que a desintoxicação é o principal mecanismo para a prevenção do dano do DNA.

Os resultados também mostraram que, quando os aldeídos causam danos, as células empregam mecanismos de reparo de recombinação homóloga e crosslink.

Pesquisas adicionais indicaram que, apesar da recombinação homóloga, a via de reparo crosslink da anemia de Fanconi é necessária para evitar quebras de cromossomos e perda da homeostasia no sangue.

Além disso, os pesquisadores observaram que, na ausência desse mecanismo de reparo, era necessário um reparo não-homólogo de terminações no sistema hematopoiético do camundongo para resistir ao dano endógeno e ao dano ao DNA induzido por acetaldeído.

Eles descobriram que as células-tronco hematopoiéticas de camundongos que não tinham os genes ALDH2 e FANCD2 estavam gravemente comprometidas funcionalmente, e compartilhavam características com células envelhecidas.

O dano pelo aldeído em células-tronco hematopoiéticas destes camundongos causou várias alterações entre cromossomos, incluindo uma média de dois rearranjos por genoma, mediada pelas quebras mutagênicas de dupla-fita de DNA em terminações, em comparação com células controle.

A equipe descobriu que o dano ao DNA causado por aldeídos induziu o p53, resultando em desgaste das células-tronco hematopoiéticas. Embora a deleção do p53 tenha resgatado completamente a depleção das células-tronco hematopoiéticas, não alterou o padrão ou a intensidade da instabilidade do genoma em células-tronco individuais.

“Nosso trabalho implica que a relação entre p53, reparo do DNA, e estabilidade do genoma, é mais complexa nas células-tronco do que o anteriormente considerado”, afirma a equipe. Os pesquisadores observam que os resultados têm implicações para indivíduos em quem a atividade de ALDH2 é deficiente.

“De forma mais geral, esta pesquisa fornece uma explicação plausível e simples para a associação epidemiológica estabelecido entre o consumo de álcool e o aumento do risco de câncer”, acrescentam.

A pesquisa foi financiada por Cancer Research UK, Wellcome, e Medical Research Council. O Dr. Patel recebe financiamento de Medical Research Council e Jeffrey Cheah Foundation. Dois coautores receberam financiamento de Cancer Research UK, e um coautor foi financiado por Wellcome Trust e King’s College, Cambridge.

Nature. Publicado on-line 3 de janeiro de 2017. Resumo

#Dano ao #DNA induzido por #radiação observado em #cardiologistas intervencionistas

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Dois novos estudos fornecem mais evidências dos potenciais riscos que os cardiologistas intervencionistas enfrentam com a exposição ocupacional à radiação ionizante.[1,2]

Esses estudos, mais uma vez, destacam as “preocupações com os efeitos ao longo da vida de uma exposição a altas doses de radiação ionizante nas intervenções guiadas por fluoroscopia”, que “devem ser abordadas”, escreveu o Dr. Charles Chambers (Heart and Vascular Institute, Penn State Hershey Medical Center, PA) em um editorial[3] publicado com os estudos 19 de dezembro de 2017 na Circulation.

No estudo, o Dr. Bijan Modarai (St. Thomas’ Hospital, Londres, Reino Unido) e colaboradores estudaram amostras de sangue de 15 operadores que realizaram 45 procedimentos de reparo aórtico endovascular (RAE) com cateter.

Eles quantificaram a expressão de um marcador de dano/reparo do DNA, o γ-H2AX, e o marcador de resposta ao dano do DNA ataxia telangiectasia mutada fosforilada (pATM), em linfócitos circulantes durante o período perioperatório de reparo aórtico endovascular (infrarrenal, ramificado e fenestrado) e aberto, usando citometria de fluxo. Eles também mediram esses marcadores enquanto os operadores usavam blindagem de chumbo para membros inferiores, além da proteção na parte superior do corpo.

Ambos níveis de γ-H2AX e pATM aumentaram significativamente em operadores imediatamente após RAE ramificado/fenestrado (P < 0,0003 para ambos). Somente os níveis de pATM aumentaram após RAE infrarrenal (P < 0,04). A expressão dos dois marcadores voltou ao basal após 24 horas. Não houve alteração na expressão de γ-H2AX ou pATM após o reparo aberto.

O uso de proteção de chumbo nos membros inferiores atenuou a resposta de danos ao DNA em operadores após o RAE ramificado e fenestrado.

“Este é o primeiro estudo a detectar danos agudos ao DNA induzidos por radiação em operadores que realizaram o reparo aórtico endovascular”, escrevem Dr. Modarai e colaboradores na publicação.

“Precisamos fazer mais estudos para determinar o significado desse aumento nos marcadores de danos no DNA, e o efeito disso na saúde em longo prazo”, disse o Dr. Modarai ao Medscape. “Por exemplo, grandes registros de trabalhadores expostos à radiação nos quais a incidência de problemas de saúde é registrada ao longo do tempo para descobrir se existe uma associação definitiva entre exposição e câncer, catarata, etc. O que esse estudo mostra, no entanto, é que precisamos ser meticulosos com medidas de proteção, e que o uso de protetores de membros inferiores evita o aumento dos marcadores de danos no DNA”, disse o Dr. Modarai.

Na opinião do pesquisador a proteção dos membros inferiores “deve ser o padrão”. O grupo dele recentemente fez uma pesquisa global sobre medidas de proteção contra radiação usadas por intervencionistas vasculares, e descobriu que apenas 40% usavam proteção de chumbo de membros inferiores.

“Desde que nossos dados foram divulgados, vários colegas do mundo inteiro entram em contato comigo para dizer que começaram a usar proteção de chumbo para membros inferiores. Espero um uso muito melhor da proteção de membros inferiores com o tempo. Nossos resultados sugerem que a blindagem dos membros inferiores evita o dano do DNA nas células circulantes que anteriormente estavam expostas à radiação na perna”, disse Dr. Modarai. Os resultados foram publicados pela primeira vez online em 20 de outubro de 2017.

Conscientização sobre radiação é essencial

Em outra publicação, a Dra. Maria Grazia Andreassi (CNR Institute of Clinical Physiology, Pisa, Itália) e colaboradores estudaram os níveis plasmáticos de vários micro-RNAs (miRNAs) em um grupo de cardiologistas intervencionistas empregados há mais de um ano em um laboratório de cateterismo, e um grupo controle de cardiologistas clínicos e profissionais de saúde não expostos à radiação. Eles escolheram estudar miRNAs porque essas moléculas demonstraram estar desreguladas em muitas doenças humanas, observam eles.

Os pesquisadores encontraram uma regulação negativa significativa do miARN-134 e do miRNA-2392 específicos do sistema nervoso central nos cardiologistas intervencionistas comparados aos controles.

Embora a função exata do miRNA-2392 seja desconhecida atualmente, um estudo recente mostrou que o miRNA-2392 estava regulado negativamente em linhagens e tecidos celulares de câncer gástrico, observam Dra. Maria e colaboradores no artigo.

O miRNA-134 está envolvido no desenvolvimento da sinapse, e tem sido diretamente envolvido na aprendizagem e na memória. Ele está desregulado na epilepsia do lobo temporal mesial, na doença de Alzheimer, no transtorno bipolar, e nos oligodendrogliomas e glioblastomas, acrescentam.

“Estudos adicionais são necessários para validar esses resultados e explorar ainda mais o potencial existente de miARNs circulantes, para que eles sejam usados clinicamente como novos biomarcadores para identificar perturbações precoce relacionadas a doenças causadas pela exposição prolongada à radiação em cardiologistas intervencionistas”, concluem.

“À medida que a complexidade de nossos procedimentos de intervenção aumenta, a conscientização sobre a radiação no laboratório de cateterismo é essencial, agora mais do que nunca”, escreve Dr. Chambers em seu editorial.

“Os fabricantes de equipamentos, os físicos médicos, a administração hospitalar, os órgãos governamentais e os provedores médicos devem trabalhar juntos para criar um ambiente seguro para todos no laboratório de cateterismo cardíaco”, acrescenta.

“Sem esse esforço, exposição desnecessária dos pacientes e a perda de mão-de-obra por incapacidades desnecessárias e evitáveis seguirão ocorrendo”.

Nenhum estudo teve financiamento comercial. Os autores e Dr. Chambers não declararam conflitos de interesses relevantes.