dronabinol

#Medicamento sintético similar al #cannabis es eficaz para la #apnea del sueño

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El dronabinol, una forma sintética del compuesto de cannabis tetrahidrocannabinol (THC), mostró eficacia en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño, y posiblemente represente un primer acercamiento farmacológico a este trastorno potencialmente grave y difícil de tratar, de acuerdo a un estudio publicado en Sleep.[1]

“Estos hallazgos apoyan el potencial terapéutico de los cannabinoides en pacientes con apnea obstructiva del sueño”, escribieron los autores, dirigidos por la Dra. Phyllis Zee, profesora de neurología Benjamin y Virginia T. Boshes, en la Northwestern University Feinberg School of Medicine, y directora de Northwestern Medicine Sleep Disorders Center, en Chicago, Estados Unidos.

“En comparación con el placebo, el dronabinol se asoció con un menor índice de apnea/hipopnea (IAH), mejor somnolencia subjetiva, y mayor satisfacción del tratamiento en general”, agregaron.

Hallazgos prometedores

Sin medicamentos aprobados disponibles para la apnea del sueño, el tratamiento actual de primera línea es el uso de un dispositivo de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), para mantener las vías respiratorias abiertas durante el sueño. Aunque es efectivo, el dispositivo puede ser molesto de usar durante el sueño, y la adherencia a largo plazo es baja.

El dronabinol, una formulación sintética de la molécula delta-9 tetrahidrocannabinol, y un cannabinoide no selectivo de tipo 1 y agonista del receptor tipo 2, fue aprobado por primera vez en 1985 por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la náusea y el vómito asociados a la quimioterapia. También está indicado para la estimulación del apetito en el síndrome de desgaste relacionado con el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).

En estudios previos con animales, y un pequeño estudio piloto en 17 humanos, los investigadores encontraron que el dronabinol también mostró algunos signos de reducción de las apneas espontáneas del sueño.[2]

Para ampliar esa investigación, los autores llevaron a cabo el estudio de fase 2 multicéntrico, Pharmacotherapy of Apnea by Cannabimimetic Enhancement (PACE), que incluyó a 73 pacientes adultos con apnea del sueño moderada o grave.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 2,5 mg de dronabinol (n = 21), 10 mg de dronabinol (n = 27), o placebo (n = 25), 1 hora antes de acostarse, hasta por 6 semanas.

Los pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) basal promedio de 33,4 kg/m2, y una edad promedio de 53,6 años. La media del índice de apnea/hipopnea inicial fue de 25,9, y la puntuación media de la Escala de Somnolencia Epworth(ESS) fue de 11,5.

El desenlace principal fue el cambio desde la línea base en el índice de apnea/hipopnea después de 6 semanas de tratamiento. Después de ajustar para una variedad de factores, incluyendo edad, raza, etnia, e índice de apnea/hipopnea inicial, los investigadores encontraron mejoras significativas en el grupo de 2,5 mg, con una reducción de 10,5 eventos por hora (p = 0,02), y el grupo de 10 mg, con una reducción de 12,9 eventos por hora (p = 0,004), en el sueño de movimiento ocular rápido (REM), y en el sueño no REM.

No se observaron cambios significativos en el grupo placebo, y las diferencias en la mejora entre los grupos de 2,5 y 10 mg no fueron estadísticamente significativas.

El grupo de 10 mg también mostró una reducción significativa en el desenlace secundario de somnolencia diurna subjetiva, evaluada por la Escala de Somnolencia Epworth, con una reducción de 3,8 puntos desde el inicio (p <0,0001), y una reducción de 2,3 puntos, en comparación con placebo (p = 0,05). La reducción en la puntuación de la Escala de Somnolencia Epworth en los grupos de 2,5 mg y placebo desde el inicio no fue estadísticamente significativa.

Los pacientes que recibieron 10 mg también expresaron mayor satisfacción general con su tratamiento, según lo evaluado en el Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (p = 0,04).

No hubo cambios en las medidas objetivas del Test de Mantenimiento de Vigilia (MWT), incluidas las latencias del sueño, la arquitectura del sueño, y las medidas de oxigenación durante la noche, en ninguno de los grupos.

Sin efectos psicoactivos observados

Durante el estudio, 7 pacientes abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos, y otros 10 eligieron suspenderlo por otros motivos. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las tasas de abandono por grupo de estudio, índice de masa corporal, índice de apnea/hipopnea basal, u otros factores. Además, las tasas de eventos adversos fueron similares entre quienes completaron el estudio, y quienes no lo hicieron. Los hombres fueron más propensos a interrumpir el tratamiento, en comparación con las mujeres (p = 0,07).

Mientras la mayoría de los pacientes (88%) experimentó uno o más eventos adversos durante el estudio, gran parte de estos eventos fue leve; no hubo diferencias significativas entre los grupos en términos de cantidad o gravedad de los eventos.

Hubo un evento adverso grave de diarrea y vómito que requirió el ingreso al hospital para hidratación y control. El paciente fue dado de alta después de 24 horas, y siguió para completar el estudio; se determinó que el evento adverso posiblemente estaba relacionado con el fármaco del estudio.

La adherencia al tratamiento no difirió significativamente entre los grupos de estudio, y casi dos tercios de los pacientes tomaron todas las dosis programadas.

Con la indicación de dronabinol para la estimulación del apetito en pacientes infectados por el VIH (virus de inmunodeficiencia humana), el aumento de peso era una preocupación, pero las fluctuaciones en el peso no fueron diferentes entre los grupos. El hecho de que se observara mejora en el sueño REM y no REM fue un hallazgo notable.

“La mayoría de los pacientes con apnea obstructiva del sueño experimenta un número significativo de eventos respiratorios desordenados durante el sueño REM y no REM, por tanto, para que cualquier intervención terapéutica sea efectiva en general, debe ser capaz de controlar la respiración desordenada durante todas las etapas del sueño”, escriben los autores.

“Aquí observamos disminuciones significativas asociadas al dronabinol de los eventos respiratorios desordenados durante el sueño REM y no REM”.

El tetrahidrocannabinol es el componente principal del cannabis vinculado a los efectos psicotrópicos asociados con su uso. Sin embargo, no se observaron tales efectos psicoactivos en el estudio, señaló a Medscape Noticias Médicas la autora principal, Dra. Zee. “En nuestro estudio, el tratamiento no pareció tener este efecto”.

Mecanismo potencial

Los mecanismos del dronabinol que se piensa desempeñan un papel en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño, incluyen señales a regiones del cerebro involucradas en la regulación respiratoria.

“Basándonos en una serie de investigaciones con animales, propusimos que los fármacos que regulan la retroalimentación vagal aferente a la médula podrían ser eficaces para estabilizar la generación de patrones respiratorios, y aumentar la activación de los músculos dilatadores de las vías respiratorias superiores durante el sueño”, escriben los autores.

La Dra. Zee agregó que se necesitarán estudios más grandes que exploren las aplicaciones clínicas específicas del dronabinol en la apnea del sueño.

“Debido a que el estudio es fase 2, sería prematuro comentar cómo se usará el compuesto en entornos clínicos. Se necesitan estudios más grandes que puedan generalizarse a la población de apnea obstructiva del sueño. Se podría usar en pacientes que fallan a la presión positiva continua en las vías respiratorias, y a otros tratamientos aprobados, como los aparatos orales, o como terapia combinada”.

Mientras el estudio actual se enfoca en dronabinol, la University of Illinois en Chicago, Estados Unidos, tiene un acuerdo de licencia de propiedad intelectual con la compañía farmacéutica RespireRx, que también cubre otros medicamentos cannabinoides para el tratamiento de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, según el coautor del estudio, David W. Carley, PhD, Profesor Emérito Katherine M. Minnich Endowed Professor Emeritus of Biobehavioral Health Sciences, Medicine and Bioengineering en University of Illinois en Chicago, Estados Unidos.

“Por ejemplo, otras formulaciones pueden dirigirse a receptores cannabinoides específicos, o selectivamente a receptores en el sistema periférico, no al sistema nervioso central”, expresó Carley a Medscape Noticias Médicas. El investigador tiene patentes sobre algunos medicamentos indicados para apnea del sueño.

Señaló que los próximos pasos en términos de dronabinol probablemente consistan en determinar los parámetros necesarios de la Food and Drug Administration de Estados Unidos, para posiblemente avanzar con un ensayo esencial de fase 3.

“En términos generales, necesitamos más herramientas para el tratamiento de la apnea”.

“Ningún tratamiento actual es suficiente para todos los pacientes. Existe al menos un millón de estadounidenses con apnea obstructiva del sueño diagnosticada que rechazaron, suspendieron, o abandonaron todos los tratamientos disponibles, y por esta razón, los nuevos tratamientos farmacológicos tendrían un gran impacto clínico”.

Medicamento potencialmente benéfico

Aunque estuvo de acuerdo en que se necesita más investigación, el especialista en sueño, Dr. James A. Rowley, indicó que el estudio es importante, ya que informa sobre una terapia potencialmente benéfica.

“Realmente no existe un tratamiento farmacológico para la apnea obstructiva del sueño”, comentó a Medscape Noticias Médicas el Dr. Rowley, jefe interino de la Division of Pulmonary, Critical Care & Sleep Medicine, y director médico del Detroit Receiving Hospital Sleep Disorders Center, en Wayne State University, en Detroit, Estados Unidos.

“La mayoría de los estudios que han analizado diversos agentes, a menudo serotoninérgicos, han sido estudios pequeños que no muestran ninguna mejora significativa en la gravedad de la apnea obstructiva del sueño, medida por el índice de apnea/hipopnea”.

“Por tanto, este estudio marca un avance en el tratamiento farmacológico de la apnea obstructiva del sueño. Sin embargo, es solo un estudio de fase 2, por lo que necesitará replicarse en un estudio más grande de fase 3 antes de considerar usar el dronabinol para la apnea obstructiva del sueño”.

Si bien la mejora observada en el desenlace final del índice de apnea/hipopnea con dronabinol no es tan significativa como con presión positiva continua en las vías respiratorias, la mejora en la somnolencia observada en el estudio es más impresionante, expresó el Dr. Rowley.

“El cambio, en el índice de apnea/hipopnea es menor de lo que se esperaría con presión positiva continua en las vías respiratorias, que generalmente mantiene el índice de apnea/hipopnea en menos de 5 eventos por hora, y el número de respondedores también sería menor que con presión positiva continua en las vías respiratorias. Sin embargo, el cambio en la puntuación de Epworth es similar a muchos estudios de presión positiva continua en las vías respiratorias”, agregó.

El Dr. Rowley observó que la falta de mejora observada en las medidas objetivas de Test de Mantenimiento de Vigilia con dronabinol no fue sorprendente.

“No me preocupa que no haya un cambio significativo en el Test de Mantenimiento de Vigilia, ya que otros estudios de presión positiva continua en las vías respiratorias que utilizan el Test de Mantenimiento de Vigilia también han sido negativos”, señaló.

El papel de dronabinol como una forma sintética de tetrahidrocannabinol, por otro lado, es más una preocupación.

“Hasta que tengamos un estudio de fase 3, me preocuparía que el medicamento sea un tetrahidrocannabinol sintético. Necesitaríamos saber más acerca de sus efectos secundarios,y si afecta la capacidad de conducir, por ejemplo.”

El Dr. Rowley agregó que una posible razón de la falta de investigación sobre los enfoques farmacológicos para la apnea del sueño radica en que una multitud de centros cerebrales y neurotransmisores está involucrada en el control de la respiración, y de los músculos de las vías respiratorias superiores.

“Por tanto, encontrar un único agente farmacológico puede ser difícil. Además, la mayoría de los pacientes se presenta para el diagnóstico de apnea obstructiva del sueño después de años de tenerla, por lo cual no está claro si ha habido cambios a largo plazo en la neuroquímica cerebral que no se resuelven fácilmente con un medicamento”, finalizó.

La investigación fue apoyada por una subvención de los National Institutes of Health. La University of Illinois en Chicago tiene licencia de propiedad intelectual relacionada con el dronabinol para la compañía farmacéutica RespireRx. Carley es el inventor de la propiedad intelectual de la University of Illinois en Chicago, incluida la patente estadounidense 7.705.039; Patente de los Estados Unidos 8.207; La solicitud de patente estadounidense 20130281523; y la solicitud de patente de Estados Unidos 20120231083. Posee acciones en RespireRx Pharmaceuticals. Él no ha recibido honorarios ni aconseja a RespireRx Pharmaceuticals. La Dra. Zee y el Dr. Rowley han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.