Nature Medicine

Silent seizures identified in Alzheimer’s patients

Postado em

The findings support a model in which early development of occult hippocampal hyperexcitability may contribute to the pathogenesis of AD.

Scientists have identified a potential new therapeutic target in Alzheimer’s disease (AD).

Investigators have identified clinically silent hippocampal seizures and epileptiform spikes during sleep, a period when such abnormalities are most likely to interfere with memory consolidation. While the alterations were undetectable by standard EEG taken on the scalp, they were identified using intracranial foramen ovale (FO) electrodes
During a 12-hour period, one patient experienced three seizures during sleep. Treatment with an anti-seizure medication eliminated seizure-like activity. In the following year, the patient experienced only one episode of confusion which occurred after the patient missed several doses of anti-seizure medication. FO electrode recording in the second patient also revealed frequent spiking during sleep, but anti-seizure treatment was discontinued because of adverse effects on mood.

“While it is not surprising to find dysfunction in brain networks in Alzheimer’s disease, our novel finding that networks involved in memory function can become silently epileptic could lead to opportunities to target that dysfunction with new or existing drugs to reduce symptoms or potentially alter the course of the disease,” said Dr Andrew Cole, senior author of the paper published in  Nature Medicine .

Nicotine normalises brain activity in schizophrenia

Postado em

Early stage research is already underway to develop schizophrenia therapies that act on nicotinic receptors.

A steady stream of nicotine normalises genetically-induced impairments in brain activity associated with schizophrenia, according to new research published this week in Nature Medicine . The discovery could ultimately lead to new non-addictive, nicotine-based treatments for the 51 million people worldwide who suffer from the disease.

Previous studies have estimated that 80 to 90 per cent of people with schizophrenia smoke and most are very heavy smokers, a fact that has long led researchers to suspect that patients are self-medicating.

An international team of scientists, led by Uwe Maskos from the Institut Pasteur in Paris, France set out to explore the underlying causes of hypofrontality, the characteristic reduced synaptic activity in the prefrontal cortex. Hypofrontality is believed to be the cause of many of the signature cognitive features of schizophrenia, including difficulties with concentration, memory, decision-making and verbal comprehension. The team found that in mice with hypofrontality and schizophrenia-like behaviours, nicotine appeared to normalise neural activity by acting on nicotinic receptors in regions of the brain key to healthy cognitive function.

“This defines a completely novel strategy for medication development,” lead author Maskos said. Early stage research is already underway to develop drugs that act on nicotinic receptors.

Identifican un ARN pequeño que ofrece pistas para calmar las ‘voces’ que oyen los pacientes con esquizofrenia (Nat Med)

Postado em

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia.

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia.

Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital, en Memphis, Tennessee, Estados Unidos, han identificado un pequeño ARN (microARN) que puede ser esencial para restaurar la función normal en un circuito cerebral asociado con las “voces” y otras alucinaciones características de la esquizofrenia. El microARN, que se detalla en un artículo publicado en “Nature Medicine”, proporciona un posible enfoque para el desarrollo de fármacos antipsicóticos.

El trabajo se realizó en un modelo de ratón de un trastorno humano que es una de las causas genéticas de la esquizofrenia. Basándose en la investigación anterior de St. Jude, los resultados ofrecen nuevos detalles importantes sobre el mecanismo molecular que interrumpe el flujo de información a lo largo de un circuito neural que conecta dos regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la información auditiva. También aportan pistas sobre por qué los síntomas psicóticos de la esquizofrenia a menudo se retrasan hasta la adolescencia tardía o edad adulta temprana.

“En 2014, identificamos el circuito específico en el cerebro al que se dirigen los fármacos antipsicóticos. Sin embargo, los antipsicóticos existentes también provocan efectos secundarios devastadores”, señala el autor Stanislav Zakharenko, miembro del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. “En este estudio, identificamos que el microARN es un jugador clave en la interrupción de ese circuito y demostramos que era necesaria la disminución del microARN y resultaba suficiente para inhibir el funcionamiento normal del circuito en los modelos de ratón”, explica.

“También encontramos pruebas que sugieren que el microARN, llamado miR-338-3p, podría ser el objetivo para desarrollar una nueva clase de fármacos antipsicóticos con menos efectos secundarios”, añade. Hay más de 2.000 microARNs cuya función es silenciar la expresión de genes particulares y regular el suministro de las proteínas correspondientes. En un modelo de ratón del síndrome de deleción 22q11, los investigadores identificaron miR-338-3p como el microARN que regula la producción de la proteína D2 del receptor de dopamina (Drd2), la diana principal de los antipsicóticos.

Las personas con el síndrome de deleción corren el riesgo de tener problemas de conducta cuando son niños y entre el 23 y el 43% desarrolla esquizofrenia, un trastorno crónico severo que afecta al pensamiento, a la memoria y al comportamiento. Los científicos de St. Jude están estudiando la esquizofrenia y otros trastornos cerebrales para entender mejor cómo se desarrollan los cerebros normales, lo que proporciona información sobre el origen de enfermedades como el cáncer.

Estos expertos informan que Drd2 aumentó en el tálamo auditivo del cerebro cuando los niveles del microARN disminuyeron. La investigación anterior del laboratorio de Zakharenko relacionó niveles elevados de Drd2 en el tálamo auditivo con interrupciones en el circuito cerebral en ratones mutantes y reveló que la proteína estaba elevada en la misma región cerebral de pacientes con esquizofrenia, pero no en adultos sanos.

Las personas con el síndrome de deleción carecen de parte del cromosoma 22, lo que les deja con una en lugar de las dos copias normales de más de 25 genes. Entre los genes que faltaban está Dgcr8, que facilita la producción de microARNs. Trabajando en ratones, los investigadores han vinculado el síndrome de deleción 22q11 y la supresión de un solo gen Dgcr8 con la disminución relacionada con la edad en miR-338-3p en el tálamo auditivo. El descenso se vinculó con aumento en Drd2 y reducción de la señalización en el circuito que vincula el tálamo y la corteza auditiva, una región del cerebro implicada en la alucinación auditiva.

Los niveles de miR-338-3p fueron menores en el tálamo de individuos con esquizofrenia en comparación con individuos de la misma edad y el mismo sexo sin el diagnóstico. La disminución de miR-338-3p no alteró otros circuitos cerebrales en los ratones mutantes y los hallazgos ofrecen una posible explicación: los niveles de miR-338-3p eran más altos en el tálamo que en otras regiones del cerebro y miR-338-3p fue uno de los microARN más abundantes presentes en el tálamo.

La reposición de los niveles del microARN en el tálamo auditivo de ratones con mutaciones redujo la proteína Drd2 y restauró el funcionamiento normal del circuito, lo que sugiere que el microARN podría ser la base para una nueva clase de fármacos antipsicóticos que actúen de una manera más específica con menos efectos secundarios. Los fármacos antipsicóticos, que se dirigen a Drd2, también restauraron la función del circuito.

Los hallazgos proporcionan una visión de la demora relacionada con la edad en el inicio de los síntomas de la esquizofrenia. Los investigadores del Hospital de Investigación St. Jude observaron que los niveles de microARN cayeron con la edad en todos los roedores, pero que los animales con mutaciones comenzaron con niveles más bajos de miR-338-3p.

“Puede ser necesario un nivel mínimo del microARN para evitar la producción excesiva de Drd2 que interrumpa el circuito –argumenta Zakharenko–. Aunque los niveles de miR-338-3p disminuyen a medida que los ratones normales envejecen, los niveles pueden permanecer por encima del umbral necesario para prevenir la sobreexpresión de la proteína, mientras que el síndrome de deleción puede dejar a los ratones en riesgo de caer por debajo de ese umbral”.