Negative Syndrome Scale (PANSS)

#Novos #tratamentos para os #sintomas negativos da #esquizofrenia acirram o debate

Postado em

Deborah Brauser

O tratamento dos sintomas negativos na esquizofrenia sempre foi um desafio para os médicos. Atualmente, não existem medicamentos aprovados pela US Food and Administration (FDA) para esta indicação específica, mas descobertas recentes feitas em pesquisas podem oferecer novas esperanças.

Embora os antipsicóticos ajudem a tratar os sintomas positivos principais e/ou primários da esquizofrenia, como as alucinações e os delírios, eles não têm sido eficazes para o tratamento dos sintomas negativos primários, como a apatia, a ausência de emoção, e a dificuldade de socialização.

No entanto, resultados provenientes de um ensaio clínico de fase 2b com 244 pacientes  publicados recentemente mostraram que aqueles que receberam 32 mg/dia ou 64 mg/dia do antipsicótico experimental MIN-101 (Minerva Neurosciences) tiveram menor pontuação na 12ª semana na Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) do que aqueles que receberam placebo.

Isso segue a pesquisa apresentada em junho na reunião anual da American Society of Clinical Psychopharmacology, e publicada no periódico Lancet, mostrando os bons resultados do antipsicótico cariprazina, que tem um mecanismo de ação diferente do MIN-101.

Comentando estas novas descobertas para o Medscape, o Dr. William T Carpenter, médico da University of Maryland School of Medicine,e do Maryland Psychiatric Research Center, em Baltimore, disse que, embora ainda seja necessário fazer mais pesquisas, existem razões para um otimismo comedido neste momento, especialmente no que se refere ao MIN-101.

Dr. William Carpenter

“O que será interessante é saber se este mecanismo é realmente independente do mecanismo dopaminérgico”, disse o Dr. Carpenter, que também é ex-presidente do American College of Neuropsychopharmacology.

“Existe com certeza de uma necessidade terapêutica não atendida. Este tem sido um campo da esquizofrenia estagnado, por isso é empolgante ver algo sobre um novo mecanismo”.

Por outro lado…

O ex-presidente da American Psychiatric Association (APA), Dr. Jeffrey Lieberman, é mais cético.

“Eu advertiria as pessoas contra um entusiasmo exagerado”, disse o Dr. Lieberman, professor e diretor da psiquiatria da Columbia University, e chefe do New York Presbyterian Hospital Columbia Medical Center, em Nova York.

Dr. Jeffrey Lieberman

“Os sintomas negativos são uma dimensão preponderante da esquizofrenia e, embora não sejam angustiantes, certamente são incapacitantes em termos da limitação funcional. E, embora tenha havido alguns chutes para o gol no tratamento desses sintomas, nenhum emplacou”, disse ele.

A cariprazina é um agonista parcial do receptor D3/D3 da dopamina, aprovada pela FDA para o tratamento geral da esquizofrenia. O estudo de fase 3b, publicado no início deste ano no Lancet teve 460 pacientes e revelou melhora mais importante dos sintomas negativos entre aqueles que receberam cariprazina do que entre aqueles que receberam risperidona.

A amissulprida e a asenapina também foram consideradas benéficas para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia. Mas houve uma certa controvérsia sobre a especificidade desse benefício – seria ele apenas um efeito secundário do tratamento dos sintomas positivos?

Além disso, os antipsicóticos atualmente disponíveis têm pelo menos alguma atividade antidopaminérgica; e alguns bloqueadores do receptor D2 da dopamina podem causar efeitos adversos semelhantes aos sintomas negativos.

No recente estudo da cariprazina, os pesquisadores “não puderam excluir a possibilidade de haver mecanismos dopaminérgicos envolvidos” no efeito do tratamento, disse o Dr. Carpenter.

O Dr. Lieberman foi mais longe, dizendo que não viu nenhum “efeito terapêutico” real do medicamento nos sintomas negativos. “Se alguém desejar aprofundar isso de forma realmente rigorosa, ótimo; seria bom ver esses resultados. Mas pelos dados disponíveis até agora, os benefícios foram exagerados”, disse ele.

“Não existe fundamento teórico farmacológico plausível sobre a razão pela qual isto seria particularmente eficaz com base no que sabemos acerca da fisiopatologia dos sintomas negativos”.

Por outro lado, o MIN-101 é um derivado de amida cíclica com alta afinidade equipotente pelos receptores s-2 e 5-hidroxitriptamina2A (5-HT2A), sem afinidade direta pela dopamina.

“Este parece ter um mecanismo inteiramente novo”, observou o Dr. Carpenter.

Desfecho primário alcançado

Um ensaio clínico de prova conceitual de fase 2a com pacientes com esquizofrenia aguda demonstrou que aqueles que receberam o MIN-101 apresentaram melhora significativa dos sintomas negativos, de acordo com a pontuação na escala PANSS na 12ª semana, em comparação aos participantes que receberam placebo.

O recente ensaio clínico randomizado de fase 2b foi realizado em 36 centros em seis países europeus. Foram recrutados pacientes adultos dos 18 aos 60 anos, com sintomas estáveis de esquizofrenia, e sintomas negativos moderadamente graves.

Os resultados alcançaram o desfecho primário, com redução significativa da pontuação dos sintomas negativos pela escala PANSS na 12ª semana entre aqueles que receberam MIN-101 na dose de 32 mg/dia (P < 0,02) e 64 mg/dia (P < 0,004) comparados ao grupo do placebo. A melhora também foi demonstrada na 8ª semana com ambas doses. e na 2ª semana para o grupo com a dose de 32 mg/dia.

Curiosamente, não houve diferença entre os grupos na pontuação dos sintomas positivos pela escala PANSS na 12ª semana, mostrando que a melhora direta e específica dos sintomas negativos pode ser atribuída ao MIN-101, disse, na época, o primeiro autor Dr. Michael Davidson, diretor médico da Minerva e professor de psiquiatria na Sackler School of Medicine,na Tel Aviv University (Israel).

“Para a maioria dos pacientes esquizofrênicos, os sintomas negativos persistem muito além da melhora ou da remissão dos sintomas positivos, e respondem pela dificuldade vocacional e de socialização desses pacientes”, acrescentou o Dr. Davidson.

Mais tarde, Dr. Davidson disse ao Medscape que, com base nos resultados da fase 2b, e após conversações com a FDA, o laboratório planeja iniciar um ensaio clínico de fase 3 com 501 pacientes antes do final deste ano.

“Tivemos uma ‘reunião de fim de fase 2’ com eles”, disse o pesquisador. Vários países irão participar do próximo estudo, incluindo os Estados Unidos.”

“Sem embargo, definitivamente há motivo para o otimismo”, disse o Dr. Davidson. “Não existe outra substância que tenha sido realmente proveitosa para os sintomas negativos. Agora, para os médicos é ‘esperar para ver’, enquanto aguardamos os resultados da fase 3, mas estou muito otimista”.

Razão para otimismo?

O Dr. Carpenter, que não participou desta pesquisa, observou que muitos estudos sobre os sintomas negativos demonstraram somente efeitos discretos.

“Virtualmente, não existe nenhum desenho que permita isolar os sintomas negativos; e se você fizer este desenho, não haverá evidências de um tratamento efetivo”, disse ele.

“Eu gosto deste estudo porque os pesquisadores usam muitos elementos do desenho acordados como necessários para a obtenção da indicação da FDA de eficácia para o tratamento dos sintomas negativos”.

Dr. Carpenter acrescentou, porém, que muita coisa pode acontecer entre os ensaios clínicos de fase 2 e os de fase 3. “Todos ficamos tensos, mas se eu fosse o pesquisador, eu estaria confiante”, disse o médico.

Embora o Dr. Carpenter ainda tenha algumas questões em relação ao estudo de fase 2, como questionamentos sobre os índices de abandono do estudo, e sobre o fato de a escala Brief Negative Symptom Scale ser uma medida melhor e mais detalhada do que a escala PANSS, “acho que os pesquisadores foram muito além da maioria dos desenhos de estudo já feitos anteriormente”.

No entanto, o Dr. Lieberman não está impressionado. “Algumas vezes, quando os resultados parecem ser compreendidos como positivos, a pesquisa com a substância progride. E este é o caso com o medicamento experimental da Minerva”, disse o médico.

“Em última análise, isto não vai produzir nenhum valor científico ou clínico com base na farmacologia da substância experimental. Não existe fundamentação teórica clara sobre o motivo pelo qual este fármaco seria terapêutico para os sintomas negativos. E não existe nada proveniente dos dados pré-clínicos e clínicos que me dê um mínimo de esperança”.

Ainda na estaca zero

O objetivo de tratar com eficácia os sintomas negativos da esquizofrenia tem se mostrado fugidio há muitos anos, reiterou o Dr. Carpenter.

Alguns antipsicóticos, mesmo se concentrando nos sintomas positivos, demonstraram algum efeito nos sintomas negativos, “o que é clinicamente vantajoso, mas não é eficaz. E este é um equívoco que tem sido amplamente cometido”, disse o médico.

O Dr. Lieberman observou que na década de 90, o National Institute of Mental Health e a seção de neuropsicofarmacologia da FDA concordaram em trabalhar em conjunto para criar “uma via de desenvolvimento de medicamentos para tratamentos que se concentrassem nos sintomas não psicóticos da esquizofrenia”, como o comprometimento cognitivo e os sintomas negativos.

“Isso viabilizou um caminho bem sinalizado, e um incentivo para os laboratórios farmacêuticos. Embora os antipsicóticos tenham sido a pedra angular do tratamento desta doença, sabia-se bem que esses fármacos não faziam nada para os sintomas negativos. Por isso, havia a necessidade de medicamentos associados”.

Dr. Lieberman disse que ele não chamaria isto necessariamente de “início da corrida do ouro”, mas isso conferiu o incentivo ao qual muitas empresas responderam. “Não obstante, até agora tudo falhou ou, pelo menos, não correspondeu às expectativas”.

Para mostrar a eficácia real de um tratamento potencial, os sintomas negativos secundários da psicose precisam ser separados dos sintomas negativos primários. “E o estudo feito pela Minerva não demonstrou isso de forma conclusiva”, disse o Dr. Lieberman.

“No geral, eu diria que ainda estamos na estaca zero. Não é que não haja mais esperança, mas o pesquisador assume todos os riscos. Este é um objetivo digno de perseguir, mas ainda não encontramos a chave para desbloquear o segredo da patologia”.

O estudo MIN-101 foi financiado pela Minerva Neurosciences. O Dr. Davidson é funcionário da Minerva. O Dr. Carpenter informou não possuir relações financeiras relevantes ao tema, mas uma vez forneceu orientações a uma empresa de consultoria sobre dados hipotéticos para o tratamento de esquizofrenia. O Dr. Lieberman recebeu subsídios de pesquisa das empresas Alkermes, Biomarin, EnVivo/Forum, Genentech, Novartis/Novation e Sunovion. Dr. Lieberman também escreve uma coluna para o Medscape.