risperidona

#Haloperidol, #risperidona y #quetiapina, contraindicados con las #terapias para la #Covid-19

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Ocho sociedades científicas publican un documento de consenso sobre el manejo de la psicofarmacoterapia en personas mayores con tratamientos experimentales frente a la infección por SARS-CoV-2.

Los tratamientos experimentales para la Covid-19 generan aún más incertidumbre si se usan junto con psicofármacos.
Los tratamientos experimentales para la Covid-19 generan aún más incertidumbre si se usan junto con psicofármacos.

Existe “claramente una necesidad” de prescribir de forma conjunta los fármacos experimentales para la Covid-19 y los psicofármacos en pacientes de edad avanzada con síntomas psicóticos. Dado que la escasa experiencia “promueve un escenario de incertidumbre”, ocho sociedades científicas médicas han elaborado el documento Manejo farmacológico de trastornos psicóticos en personas mayores con tratamiento de la infección por Covid-19: interacciones y recomendaciones terapéuticas.

Las sociedades que firman el documento son las de Medicina Familiar y Comunitaria (Semfyc), Geriatría y Gerontología (SEGG), Medicina Interna (SEMI), Neurología (SEN), Psicogeriatría (SEPG), Medicina Geriátrica (Semeg), Psiquiatría (SEP) y Psicogeriatría (SEPG). Los psicofármacos analizados son antipsicóticos, antidepresivos y estabilizadores del ánimo, ansiolíticos e hipnóticos.

El documento resume las principales interacciones entre los fármacos prescritos para trastornos psicóticos y los medicamentos que se emplean para tratar a los pacientes con la Covid-19, teniendo en cuenta que estos pacientes “necesitan un abordaje farmacológico racional que resuelva o palíe los síntomas de agitación psicomotriz o psicosis entre otros”.

Antes y después del ingreso

Las recomendaciones son aplicables a pacientes tratados con algunas de las medicaciones experimentales que presentasen previamente trastornos psicóticos o los inicien durante la estancia hospitalaria o la enfermedad aguda. Aunque aborda específicamente el uso de psicofármacos en personas mayores, sus indicaciones podrían ser extrapolables a población más joven.

Entre sus principales conclusiones está que no se recomienda el uso de antipsicóticos utilizados habitualmente en personas mayores, como son haloperidol, risperidona y quetiapina en el contexto de los tratamientos experimentales para la Covid-19. El motivo es el “alto riesgo de reacciones adversas mediadas por el incremento del intervalo QT, además de interacciones a nivel de citocromos con potenciales reacciones adversas graves”.

Terapias experimentales

Los medicamentos recomendados por los protocolos de la Covid-19 son lopinavir/ritonavircloroquina/hidroxicloroquina y, en casos seleccionados, interferón, tocilizumab o remdesivir. Tanto lopinavir/ritonavir como hidroxicloroquina/cloroquina pueden prolongar el intervalo QT y ya de por sí interaccionan entre sí aumentando este riesgo, por lo que la adición de otro tercer fármaco con este efecto podría aumentar la toxicidad y propiciar la aparición de arritmias.

Otros psicofámacos con potenciales interacciones graves con los medicamentos de la Covid-19 son ziprasidona, clozapina, carbamacepina, citalopram y escitalopram, midazolam, triazolam y diacepam. Entre los potenciales efectos adversos recogidos en el documento están también la agranulocitosis, la neutropenia grave, la depresión respiratoria y la sedación.

Frecuentes en edad avanzada

Después de la esquizofrenia, la demencia es la segunda enfermedad que más frecuentemente produce síntomas psicóticos. A su vez, la demencia afecta al 18% de las personas de 75 a 79, al 26% de las de 80 a 84 años y al 45% a partir de los 85 años. Los autores del documento de consenso explican que en el caso del delirium, aparece en mayor medida en las personas mayores con vulnerabilidad cerebral y puede producir síntomas psicóticos graves, disruptivos, frecuentes, y de difícil manejo en el entorno del ingreso hospitalario

#Uso de #psicofármacos em #crianças e adolescentes: orientação aos pediatras

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A avaliação de crianças e adolescentes, no tocante à prescrição de psicofármacos deve se basear em um diagnóstico ou na identificação e na quantificação de sintomas que sejam alvo de tratamento, sintomas estes que devem ser significativamente intensos para afetar a saúde e qualidade de vida da criança ou do adolescente.

A escolha deve ser feita a partir de critérios sindrômicos, sendo que o mesmo sintoma pode receber tratamento diferente, quando pertencer a quadros distintos — por exemplo, a “hiperatividade psicomotora” em um transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), ou em um transtorno de ansiedade.

Recomenda-se que sejam escolhidas medicações aprovadas para a idade, o diagnóstico e o sintoma-alvo. Deve-se descartar fatores físicos que estejam influenciando para o quadro psiquiátrico.

Quando indicado, obter previamente exames laboratoriais, especialmente hemograma, avaliações da função renal, assim como hepática e tireoidiana, glicemia, e perfil lipídico. Em adolescentes do sexo feminino, pode ser indicado o teste de gravidez. Em casos específicos, outros exames podem ser necessários, entre eles o eletrocardiograma (ECG) e o eletroencefalograma (EEG).

A medicação deve ser iniciada com doses baixas, programando-se o aumento até uma diminuição satisfatória dos sintomas, ou até que se atinja a dose máxima ou ocorra efeito colateral. Interrompe-se também o aumento da dose quando ocorre uma estabilização da melhora dos sintomas-alvo, não havendo melhora com aumentos adicionais na dose.

O uso da medicação deve fazer parte de um plano mais amplo de tratamento, com inclusão outros tipos de intervenções.

Destacamos a seguir três psicofármacos, entre os mais utilizados em pediatria:

1. METILFENIDATO

  1. Concerta (Janssen-Cilag): comprimidos de 18-36 ou 54mg;
  2. Ritalina (Novartis): comprimidos de 20 ou 60mg;
  3. Ritalina LA (Novartis): cápsulas de 10-20-30 ou 40mg.

O metilfenidato é um estimulante do sistema nervoso central (SNC) estruturalmente similar à anfetamina. Ele inibe a receptação da dopamina e da noradrenalina, aumentado as concentrações destas na fenda sináptica. Age também liberando dopamina nos neurônios pré-sinápticos, e exercendo bloqueio da enzima MAO.

Sua ação resulta na estimulação de várias regiões do SNC, particularmente do sistema reticular ativador ascendente, ativando o córtex e e aumentando o nível de alerta.

O medicamento tem rápida absorção oral, e a velocidade de absorção é alterada pela ingestão de alimentos, mas a eficácia não é alterada pela alimentação.

O fármaco é totalmente excretado entre 48h e 96h, sendo 97% pela urina e 3% pelas fezes.

O efeito clínico é percebido em 15 a 30minutos da ingestão e o pico plasmático ocorre em duas horas.

O efeito é dose dependente, mas quantidades mais altas estão relacionadas a um pior perfil dos efeitos colaterais.

INDICAÇÃO: Principalmente para TDAH.

DOSAGEM: 0,4 mg – 1,3 mg/Kg/dia (média 0,7 mg/Kg/dia). Normalmente inicia-se com 5 mg de uma a duas vezes ao dia e aumenta-se 5 mg a 10 mg por semana.

As doses devem ser aumentadas progressivamente, até que não haja adição da melhora clínica, com cuidado para os efeitos colaterais.

Descontinuar a medicação se não houver resposta após um mês de uso.

As formulações de liberação prolongada são tomadas em dose única e têm eficácia similar ao metilfenidato de liberação imediata.

Os sintomas sem a medicação devem ser reavaliados periodicamente, sugerindo-se o período de 12 meses, pela possibilidade dos sintomas do TDAH diminuírem como passar do tempo. A retirada do metilfenidato deve ser gradual e pode ser acompanhada de fadiga, depressão e hiperatividade rebote.

REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Boca seca, diminuição do apetite, perda de peso, atraso temporário do crescimento (durante o uso do metilfenidato), cefaleia, labilidade do humor, nervosismo, tristeza, insônia, sonolência, taquicardia, aumento dos níveis pressóricos, tontura, náuseas, agitação, ansiedade, depressão rebote, exacerbação de psicose ou mania, tiques, visão borrada.

CONTRAINDICAÇÕES ABSOLUTAS: Glaucoma, uso de IMAO concomitante ou nos últimos 14 dias, arritmia cardíaca grave, angina pectoris, hipertensão grave, agitação, hipersensibilidade ao fármaco, infarto, acidente vascular cerebral (AVC).

O metilfenidato é bem estudado em crianças maiores de seis anos de idade, sendo de uso controverso em crianças mais novas. Deve ser administrado imediatamente antes das situações de maior dificuldade de atenção ou hiperatividade (por exemplo, antes de ir para a escola).

AVALIAÇÃO CLÍNICA INICIAL: Na avaliação antes da introdução do metilfenidato, deve-se avaliar se o paciente apresenta situações que podem ser agravadas pelo medicamento, especialmente glaucoma, hipertireoidismo, hipertensão, distúrbios cardiovasculares, transtorno de ansiedade, convulsões, tiques e discinesias, e síncope.

A PA e frequência cardíaca devem ser monitoradas periodicamente a cada 3 meses da utilização do metilfenidato.

CONTROLES LABORATORIAIS: Realizar periodicamente hemograma completo e prova de função hepática.

2. FLUOXETINA

  1. Cloridrato de Fluoxetina: cápsulas de 10 mg e 20 mg; comprimidos de 20 mg; solução oral de 20 mg/ml.

INDICAÇÃO: Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC); transtorno depressivo maior.

DOSE: 4 mg – 60 mg/dia. Recomenda-se iniciar com 5 mg – 10 mg/dia.

A fluoxetina é rapidamente absorvida, e apesar dos alimentos retardarem a absorção do medicamento, não parecem afetar a biodisponibilidade dele. A substância é metabolizada no fígado e excretada principalmente pela via urinária. Apresenta concentração plasmática máxima de seis a oito horas após a administração.

O medicamento tem o início da ação antidepressiva entre uma e três semanas, e o efeito ótimo requer quarto ou mais semanas de uso. A fluoxetina tem meia-vida prolongada, e quando a medicação é suspensa o princípio ativo permanece no organismo por semanas. O medicamento atua inibindo a receptação pré-sináptica de serotonina. Não tem ação sobre a MAO.

REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Náuseas, cefaleia, diminuição do apetite, dor abdominal, desorientação, insônia, nervosismo, sudorese excessiva, agitação comportamental, sedação, sonolência, boca seca, hipotensão, ganho de peso, distúrbios gastrointestinais, disfunção sexual.

Comportamentos suicidas foram mais comuns em crianças tratadas com antidepressivos do que nas que receberam placebo. Os pacientes devem ser monitorados quanto ao aparecimento de pensamentos, comportamentos ou sintomas suicidas, e de insônia, agitação e retraimento social.

CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade à fluoxetina; uso de IMAO; uso de tioridazina.

3. RISPERIDONA

Comprimidos: 1 mg; 2 mg ou 3 mg.

Solução oral: 1 mg/ml.

Frasco ampola com pó injetável: 25 – 37,5 e 50 mg + diluente para reconstituição.

PRINCIPAIS INDICAÇÕES: Transtorno do espectro autista (TEA), atuando na irritabilidade e nos sintomas comportamentais. Também na agitação e na agressividade da deficiência intelectual e da esquizofrenia. Pode reduzir comportamento repetitivo e estereotipado no TEA.

INDICAÇÕES SECUNDÁRIAS E COM EVIDÊNCIAS INCOMPLETAS DE EFICÁCIA: Transtorno da conduta com sintomas de agressividade e comportamento autodestrutivo; desregulação grave do humor; mania.

DOSE ORAL INICIAL RECOMENDADA ENTRE CINCO E 16 ANOS DE IDADE:

  1. Menores de 15 kg: Não há recomendações específicas.
  2. DE 15 kg a 20 kg: 0,25 mg
  3. Maiores de 20 kg: 0,5 mg

Pode ser administrada de uma a duas vezes ao dia.

A eficácia pode ser determinada após quatro a seis semanas de uso.

A risperidona é rapidamente absorvida por via oral, atingindo pico plasmático em uma hora. Ela atinge o equilíbrio plasmático em um a sete dias, e tem meia-vida de eliminação de três a 24 horas.

Na apresentação injetável tem liberação prolongada com meia-vida de três a seis dias e eliminação de sete a oito semanas.

É metabolizada no fígado, e a eliminação é principalmente renal.

REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS DA RISPERIDONA ORAL: Aumento do apetite, ganho de peso, sedação, sonolência, insônia, ansiedade, agitação, cefaleia, fadiga, acatisia, ganho de peso, incontinência urinária, vertigem, tremor, distonia, hiperprolactinemia.

Crianças e adolescentes são mais sensíveis aos efeitos colaterais extrapiramidais, à sedação, e ao aumento de peso pela risperidona.

PRINCIPAIS CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade à risperidona; gravidez; lactação; insuficiência renal; insuficiência hepática.

Monitorar ganho de peso, PA, IMC, e periodicamente glicemia, colesterol e triglicerídeos. Usar em doses menores no comprometimento da função renal ou hepática.

Usar com cautela em diabéticos, pessoas com risco de convulsões, cardiopatas, e pacientes com risco de broncoaspiração. A descontinuação deve ser gradual.

#Novos #tratamentos para os #sintomas negativos da #esquizofrenia acirram o debate

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Deborah Brauser

O tratamento dos sintomas negativos na esquizofrenia sempre foi um desafio para os médicos. Atualmente, não existem medicamentos aprovados pela US Food and Administration (FDA) para esta indicação específica, mas descobertas recentes feitas em pesquisas podem oferecer novas esperanças.

Embora os antipsicóticos ajudem a tratar os sintomas positivos principais e/ou primários da esquizofrenia, como as alucinações e os delírios, eles não têm sido eficazes para o tratamento dos sintomas negativos primários, como a apatia, a ausência de emoção, e a dificuldade de socialização.

No entanto, resultados provenientes de um ensaio clínico de fase 2b com 244 pacientes  publicados recentemente mostraram que aqueles que receberam 32 mg/dia ou 64 mg/dia do antipsicótico experimental MIN-101 (Minerva Neurosciences) tiveram menor pontuação na 12ª semana na Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) do que aqueles que receberam placebo.

Isso segue a pesquisa apresentada em junho na reunião anual da American Society of Clinical Psychopharmacology, e publicada no periódico Lancet, mostrando os bons resultados do antipsicótico cariprazina, que tem um mecanismo de ação diferente do MIN-101.

Comentando estas novas descobertas para o Medscape, o Dr. William T Carpenter, médico da University of Maryland School of Medicine,e do Maryland Psychiatric Research Center, em Baltimore, disse que, embora ainda seja necessário fazer mais pesquisas, existem razões para um otimismo comedido neste momento, especialmente no que se refere ao MIN-101.

Dr. William Carpenter

“O que será interessante é saber se este mecanismo é realmente independente do mecanismo dopaminérgico”, disse o Dr. Carpenter, que também é ex-presidente do American College of Neuropsychopharmacology.

“Existe com certeza de uma necessidade terapêutica não atendida. Este tem sido um campo da esquizofrenia estagnado, por isso é empolgante ver algo sobre um novo mecanismo”.

Por outro lado…

O ex-presidente da American Psychiatric Association (APA), Dr. Jeffrey Lieberman, é mais cético.

“Eu advertiria as pessoas contra um entusiasmo exagerado”, disse o Dr. Lieberman, professor e diretor da psiquiatria da Columbia University, e chefe do New York Presbyterian Hospital Columbia Medical Center, em Nova York.

Dr. Jeffrey Lieberman

“Os sintomas negativos são uma dimensão preponderante da esquizofrenia e, embora não sejam angustiantes, certamente são incapacitantes em termos da limitação funcional. E, embora tenha havido alguns chutes para o gol no tratamento desses sintomas, nenhum emplacou”, disse ele.

A cariprazina é um agonista parcial do receptor D3/D3 da dopamina, aprovada pela FDA para o tratamento geral da esquizofrenia. O estudo de fase 3b, publicado no início deste ano no Lancet teve 460 pacientes e revelou melhora mais importante dos sintomas negativos entre aqueles que receberam cariprazina do que entre aqueles que receberam risperidona.

A amissulprida e a asenapina também foram consideradas benéficas para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia. Mas houve uma certa controvérsia sobre a especificidade desse benefício – seria ele apenas um efeito secundário do tratamento dos sintomas positivos?

Além disso, os antipsicóticos atualmente disponíveis têm pelo menos alguma atividade antidopaminérgica; e alguns bloqueadores do receptor D2 da dopamina podem causar efeitos adversos semelhantes aos sintomas negativos.

No recente estudo da cariprazina, os pesquisadores “não puderam excluir a possibilidade de haver mecanismos dopaminérgicos envolvidos” no efeito do tratamento, disse o Dr. Carpenter.

O Dr. Lieberman foi mais longe, dizendo que não viu nenhum “efeito terapêutico” real do medicamento nos sintomas negativos. “Se alguém desejar aprofundar isso de forma realmente rigorosa, ótimo; seria bom ver esses resultados. Mas pelos dados disponíveis até agora, os benefícios foram exagerados”, disse ele.

“Não existe fundamento teórico farmacológico plausível sobre a razão pela qual isto seria particularmente eficaz com base no que sabemos acerca da fisiopatologia dos sintomas negativos”.

Por outro lado, o MIN-101 é um derivado de amida cíclica com alta afinidade equipotente pelos receptores s-2 e 5-hidroxitriptamina2A (5-HT2A), sem afinidade direta pela dopamina.

“Este parece ter um mecanismo inteiramente novo”, observou o Dr. Carpenter.

Desfecho primário alcançado

Um ensaio clínico de prova conceitual de fase 2a com pacientes com esquizofrenia aguda demonstrou que aqueles que receberam o MIN-101 apresentaram melhora significativa dos sintomas negativos, de acordo com a pontuação na escala PANSS na 12ª semana, em comparação aos participantes que receberam placebo.

O recente ensaio clínico randomizado de fase 2b foi realizado em 36 centros em seis países europeus. Foram recrutados pacientes adultos dos 18 aos 60 anos, com sintomas estáveis de esquizofrenia, e sintomas negativos moderadamente graves.

Os resultados alcançaram o desfecho primário, com redução significativa da pontuação dos sintomas negativos pela escala PANSS na 12ª semana entre aqueles que receberam MIN-101 na dose de 32 mg/dia (P < 0,02) e 64 mg/dia (P < 0,004) comparados ao grupo do placebo. A melhora também foi demonstrada na 8ª semana com ambas doses. e na 2ª semana para o grupo com a dose de 32 mg/dia.

Curiosamente, não houve diferença entre os grupos na pontuação dos sintomas positivos pela escala PANSS na 12ª semana, mostrando que a melhora direta e específica dos sintomas negativos pode ser atribuída ao MIN-101, disse, na época, o primeiro autor Dr. Michael Davidson, diretor médico da Minerva e professor de psiquiatria na Sackler School of Medicine,na Tel Aviv University (Israel).

“Para a maioria dos pacientes esquizofrênicos, os sintomas negativos persistem muito além da melhora ou da remissão dos sintomas positivos, e respondem pela dificuldade vocacional e de socialização desses pacientes”, acrescentou o Dr. Davidson.

Mais tarde, Dr. Davidson disse ao Medscape que, com base nos resultados da fase 2b, e após conversações com a FDA, o laboratório planeja iniciar um ensaio clínico de fase 3 com 501 pacientes antes do final deste ano.

“Tivemos uma ‘reunião de fim de fase 2’ com eles”, disse o pesquisador. Vários países irão participar do próximo estudo, incluindo os Estados Unidos.”

“Sem embargo, definitivamente há motivo para o otimismo”, disse o Dr. Davidson. “Não existe outra substância que tenha sido realmente proveitosa para os sintomas negativos. Agora, para os médicos é ‘esperar para ver’, enquanto aguardamos os resultados da fase 3, mas estou muito otimista”.

Razão para otimismo?

O Dr. Carpenter, que não participou desta pesquisa, observou que muitos estudos sobre os sintomas negativos demonstraram somente efeitos discretos.

“Virtualmente, não existe nenhum desenho que permita isolar os sintomas negativos; e se você fizer este desenho, não haverá evidências de um tratamento efetivo”, disse ele.

“Eu gosto deste estudo porque os pesquisadores usam muitos elementos do desenho acordados como necessários para a obtenção da indicação da FDA de eficácia para o tratamento dos sintomas negativos”.

Dr. Carpenter acrescentou, porém, que muita coisa pode acontecer entre os ensaios clínicos de fase 2 e os de fase 3. “Todos ficamos tensos, mas se eu fosse o pesquisador, eu estaria confiante”, disse o médico.

Embora o Dr. Carpenter ainda tenha algumas questões em relação ao estudo de fase 2, como questionamentos sobre os índices de abandono do estudo, e sobre o fato de a escala Brief Negative Symptom Scale ser uma medida melhor e mais detalhada do que a escala PANSS, “acho que os pesquisadores foram muito além da maioria dos desenhos de estudo já feitos anteriormente”.

No entanto, o Dr. Lieberman não está impressionado. “Algumas vezes, quando os resultados parecem ser compreendidos como positivos, a pesquisa com a substância progride. E este é o caso com o medicamento experimental da Minerva”, disse o médico.

“Em última análise, isto não vai produzir nenhum valor científico ou clínico com base na farmacologia da substância experimental. Não existe fundamentação teórica clara sobre o motivo pelo qual este fármaco seria terapêutico para os sintomas negativos. E não existe nada proveniente dos dados pré-clínicos e clínicos que me dê um mínimo de esperança”.

Ainda na estaca zero

O objetivo de tratar com eficácia os sintomas negativos da esquizofrenia tem se mostrado fugidio há muitos anos, reiterou o Dr. Carpenter.

Alguns antipsicóticos, mesmo se concentrando nos sintomas positivos, demonstraram algum efeito nos sintomas negativos, “o que é clinicamente vantajoso, mas não é eficaz. E este é um equívoco que tem sido amplamente cometido”, disse o médico.

O Dr. Lieberman observou que na década de 90, o National Institute of Mental Health e a seção de neuropsicofarmacologia da FDA concordaram em trabalhar em conjunto para criar “uma via de desenvolvimento de medicamentos para tratamentos que se concentrassem nos sintomas não psicóticos da esquizofrenia”, como o comprometimento cognitivo e os sintomas negativos.

“Isso viabilizou um caminho bem sinalizado, e um incentivo para os laboratórios farmacêuticos. Embora os antipsicóticos tenham sido a pedra angular do tratamento desta doença, sabia-se bem que esses fármacos não faziam nada para os sintomas negativos. Por isso, havia a necessidade de medicamentos associados”.

Dr. Lieberman disse que ele não chamaria isto necessariamente de “início da corrida do ouro”, mas isso conferiu o incentivo ao qual muitas empresas responderam. “Não obstante, até agora tudo falhou ou, pelo menos, não correspondeu às expectativas”.

Para mostrar a eficácia real de um tratamento potencial, os sintomas negativos secundários da psicose precisam ser separados dos sintomas negativos primários. “E o estudo feito pela Minerva não demonstrou isso de forma conclusiva”, disse o Dr. Lieberman.

“No geral, eu diria que ainda estamos na estaca zero. Não é que não haja mais esperança, mas o pesquisador assume todos os riscos. Este é um objetivo digno de perseguir, mas ainda não encontramos a chave para desbloquear o segredo da patologia”.

O estudo MIN-101 foi financiado pela Minerva Neurosciences. O Dr. Davidson é funcionário da Minerva. O Dr. Carpenter informou não possuir relações financeiras relevantes ao tema, mas uma vez forneceu orientações a uma empresa de consultoria sobre dados hipotéticos para o tratamento de esquizofrenia. O Dr. Lieberman recebeu subsídios de pesquisa das empresas Alkermes, Biomarin, EnVivo/Forum, Genentech, Novartis/Novation e Sunovion. Dr. Lieberman também escreve uma coluna para o Medscape.