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#Déficit en #testostérone : de nouvelles recommandations en vue

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Vincent Richeux

Paris, France — Lors du 113ème congrès de l’Association française d’urologie (AFU), une table ronde a fait le point sur les bénéfices apportés par une supplémentation en testostérone chez les hommes souffrant d’une hypoandrogénie[1]. Contrairement à ce qui est souvent avancé, ce traitement aurait même un effet protecteur sur le cancer de la prostate. L’AFU prépare de nouvelles recommandations sur la prise en charge du syndrome déficitaire en testostérone (SDT), prévues pour fin 2020.

« Les nouvelles données de la littérature montrent qu’il n’y a pas de risque accru de cancer de la prostate et confirment que la relation entre la prostate et la testostérone était mal comprise. On est beaucoup plus rassuré », a commenté auprès de Medscape édition française, le Pr Eric Huygue (CHU de Toulouse), qui participe à l’élaboration des prochaines recommandations.

« L’enjeu de ces futures recommandations est aussi de faire enfin reconnaitre un syndrome qui reste contesté », les praticiens étant souvent septiques sur l’intérêt d’un tel traitement, notamment par rapport au risque supposé de cancer de la prostate.

Risque de fracture ostéoporotique

Ces réticences sont avant tout liées à une méconnaissance du trouble et à une variabilité interindividuelle, qui empêche une approche standardisée, explique l’urologue. « Chez l’homme, au cours de la vie adulte, la testostérone diminue progressivement de 1% par an. Or, cette baisse varie d’un individu à l’autre. Pour certains, les symptômes liés à un déficit vont apparaitre tôt, parfois dès 40 ou 45 ans ».

Conséquence de ces variations, mais aussi du manque de connaissance sur ce trouble : le diagnostic du déficit en testostérone n’est pas toujours envisagé. Le dosage de l’hormone est surtout proposé aux hommes de plus de 50 ans consultant pour un trouble sexuel avec dysfonction érectile, s’accompagnant d’une baisse ou d’une perte de libido, signe majeur d’une chute de testostérone.

« Les futures recommandations visent à améliorer le diagnostic et à mettre en place le traitement », ajoute le Pr Huygue. « Peu de médecins abordent la question de la sexualité et de la perte du désir sexuel avec leurs patients. Il faut aussi envisager le possible impact d’une baisse de testostérone devant une fracture pathologique, une obésité ou encore un diabète de type 2. »

Peu connu, le risque de complication osseuse lié à la baisse du taux de testostérone est, en effet, non négligeable. Comme chez la femme, le déclin hormonal accompagnant le vieillissement chez l’homme favorise l’ostéoporose. « Près de 15% des hommes feront une fracture ostéoporotique après 50 ans, contre 40% chez la femme », a précisé le Pr Huygue, lors de la table ronde.

Les nouvelles données de la littérature montrent qu’il n’y a pas de risque accru de cancer de la prostate. Pr Eric Huygue

« Un tiers des fractures du fémur après 45 ans surviennent chez les hommes ». Avec des conséquences particulièrement délétères: « le taux de mortalité est deux à trois fois plus élevé chez les hommes après ce type de fracture, comparativement aux femmes ».

Cancer de la prostate plus agressif

Si les réticences à utiliser un traitement par testostérone sont encore très ancrées, c’est  aussi en raison du risque supposé de favoriser le cancer de la prostate. « Un mythe très ancien », a rappelé lors de sa présentation, le Dr Jean-Pierre Graziana (Clinique mutualiste Porte de l’Orient, Lorient) qui évoque notamment une petite étude du milieu du XXème siècle, montrant une régression du cancer de la prostate après une castration.

La plupart des praticiens gardent aussi en tête qu’il faut réduire la testostérone pour traiter un cancer de la prostate métastasé. D’où l’idée qu’une faible testostérone est bénéfique. Pourtant, de récentes études ont montré l’inverse, une légère hausse de l’antigène PSA et une augmentation du volume prostatique étant rapportés en cas de testostérone très basse (moins de 2 ng/mL), a expliqué le chirurgien urologue.

On sait désormais que l’interaction entre la prostate et la testostérone s’appuie sur un modèle de saturation. « Une fois que tous les récepteurs sont saturés de testostérone en intraprostatique, il n’y a plus d’effet de la testostérone libre sur la prostate ». Ce seuil de saturation intraprostatique se situerait autour des 2 ng/mL de testostérone.

Concernant le risque de cancer de la prostate, « de nombreuses études montrent clairement qu’il n’y a pas de relation entre un niveau de testostérone élevé et le risque de développer un cancer de la prostate. Il semble même qu’un faible taux de testostérone peut exposer à un risque accru d’avoir un cancer plus agressif » [2].

« Il y a en ce moment beaucoup de découvertes étonnantes sur la relation entre la prostate et la testostérone, qui vont à l’encontre de ce qu’on pensait jusqu’à présent. On a ainsi observé que les hommes qui manquent de testostérone développent des cancers plus graves. Ils ont peut-être un plus mauvais pronostic que les autres », a confirmé le Pr Huygue.

Moins de récidive après prostatectomie

Peut-on, pour autant, traiter par testostérone des patients atteints d’un cancer de la prostate? Sur ce point, les données sont également rassurantes. « Il n’y a pas plus de risque de récidive biochimique chez les patients hypogonadiques traités pour un cancer de la prostate par radiothérapie ou curithérapie », souligne le Dr Graziana.

L’enjeu de ces futures recommandations est aussi de faire enfin reconnaitre un syndrome qui reste contesté. Pr Eric Huygue

De récents travaux, présentés lors du dernier congrès de l’European Association Urology (EAU), ont même suggéré un effet protecteur de la testostérone sur la progression du cancer après une prostatectomie radicale, avec un taux de récidive biochimique réduit de plus de la moitié (10% chez les patients traités par testostérone, contre 23,5% dans le groupe non traité) [3].

Un bénéfice sur la progression de la maladie a également été suggéré dans le cadre d’une surveillance active chez des patients atteints d’un cancer à bas risque. « Les données sont limitées, mais il semble qu’une supplémentation hormonale [chez les patients présentant un déficit] limiterait le risque de progression du cancer prostatique ».

Selon les dernières recommandations de l’EAU, l’administration de testostérone peut être proposée en cas d’hypoandrogénie en respectant un délai minimum d’un an après le traitement initial (chirurgie, curiethérapie, radiothérapie) d’une tumeur à bas risque de récidive (tumeur localisée, PSA initial < 10, score de Gleason < 8).

Les prochaines recommandations de l’AFU devraient être similaires pour les patients atteints d’un cancer de la prostate, mais avec des délais variables selon le traitement, explique le Pr Huygue. « Dans le cas de la radiothérapie, la question du délai à respecter est plus complexe, car certains protocoles demandent de passer par une baisse de la testostérone. »

En revanche, en cas de cancer de la prostate localement avancé ou métastatique, la prise de testostérone n’est pas recommandée, du moins pas pour le moment, a précisé le Dr Graziana.

Par ailleurs, la prise de testostérone peut s’avérer bénéfique après un traitement du cancer de la prostate pour améliorer la vie sexuelle des patients, a souligné auprès de Medscape édition française, le Pr Huygue. « En cas de trouble sexuel après une prostatctetomie, on évoque toujours les conséquences de la chirurgie. On ne se pose jamais la question du déficit en testotérone. »

La supplémentation en testostérone en pratique

La grande majorité de la testostérone plasmatique circulante est liée à la protéine SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), moins fréquemment à l’albumine. Seule 2% de la testostérone est libre. La testostérone totale englobe l’ensemble de ces fractions.

Pour diagnostiquer un déficit en testostérone, le dosage doit être effectué le matin à jeun, puis répété dans un délai d’une semaine en cas de testostérone totale ≤ 12 nmol/L (3,46 ng/mL), selon les dernières recommandations de l’International Society of Sexual Medicine (ISSM)[4]. Avec une la testostérone totale ≤ 12 nmo/L  (2,3 ng/mL), le déficit est établi.

En raison d’un risque d’altération de la fertilité, le traitement substitutif n’est pas recommandé chez l’homme ayant un projet de procréation. Il peut être envisagé après un accident cardiovasculaire à condition de respecter un délai de 3 à 6 mois. Les effets du traitement sur les symptômes doivent être régulièrement évalués (à 3, 6 et 12 mois, puis tous les ans).

Plusieurs traitements sont disponibles sur le marché:

  • par voie orale: traitement substitutif remboursé, le Pantestone® (undécanoate de testostérone) s’administre à raison de deux à quatre comprimés par jour pendant les repas. Il a cependant l’inconvénient majeur de nécessiter un apport riche en graisse pour une absorption optimale;
  • par voie transcutanée: les gels à base de testostérone, non remboursés, (Androgel® et Fortigel®) s’appliquent quotidiennement. L’utilisateur doit rester vigilant pour éviter un transfert possible vers les femmes ou les enfants en cas de contact avec le site après application;
  • par voie injectable: l’Androtardyl® (enanthate de testostérone), forme injectable remboursé, s’utilise en intramusculaire une fois par mois. Le Nebido® (undécanoate de testostérone), dont le profil de biodisponibilité est plus intéressant, mais n’est pas remboursé, s’administre seulement une fois par trimestre.

 

#Testosterone Effective at Boosting Low Sex Drive in Older Women?

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— Meta-analysis suggested favorable profile for hypoactive sexual desire disorder treatment

Testosterone was well tolerated and effective at improving sexual functioning in postmenopausal women, according to a meta-analysis.

In a review of 36 trials representing nearly 8,500 women, testosterone therapy significantly improved the mean difference of several aspects of sexual function in postmenopausal women compared with either placebo or another hormonal comparator, such as estrogen with or without progestogen:

  • Satisfactory sexual event frequency: 0.85 (95% CI 0.52-1.18)
  • Sexual desire: 0.36 (95% CI 0.22-0.50)
  • Pleasure: 6.86 (95% CI 5.19-8.52)
  • Arousal: 0.28 (95% CI 0.21-0.35)
  • Orgasm: 0.25 (95% CI 0.18-0.32)
  • Responsiveness: 0.28 (95% CI 0.21-0.35)
  • Self-image: 5.64 (95% CI 4.03-7.26)

Reporting in Lancet Diabetes & Endocrinology, Susan Davis, MBBS, PhD, of Monash University in Australia, and colleagues also found that testosterone significantly reduced feelings of sexual concern (mean difference 8.99, 95% CI 6.90-11.08) and sexual distress (-0.27, 95% CI -0.36 to -0.17) compared with placebo or another hormonal therapy.

“Our results suggest it is time to develop testosterone treatment tailored to postmenopausal women rather than treating them with higher concentrations formulated for men,” Davis explained in a statement. “Nearly a third of women experience low sexual desire at midlife, with associated distress, but no approved testosterone formulation or product exists for them in any country and there are no internationally agreed upon guidelines for testosterone use by women. Considering the benefits we found for women’s sex lives and personal wellbeing, new guidelines and new formulations are urgently needed.”

“The beneficial effects for postmenopausal women shown in our study extend beyond simply increasing the number of times a month they have sex,” she added. “Some women who have regular sexual encounters report dissatisfaction with their sexual function, so increasing their frequency of a positive sexual experience from never or occasionally to once or twice a month can improve self-image and reduce sexual concerns, and may improve overall wellbeing.”

Study Details

For the analysis, the researchers pooled trials published from 1990 to 2018 looking at postmenopausal women given doses of testosterone close to what would be achieved with a 300 μg transdermal patch. All trials included assessed the outcomes of active treatment with testosterone lasting at least 12 weeks.

In addition to this sexual benefit, testosterone use among this population of older women was also associated with an improvement in cardiometabolic variables. Specifically, testosterone was tied to a significant increase in low-density lipoprotein cholesterol (mean difference 0.29, 95% CI 0.04-0.53). However, there was also a drop in total cholesterol (-0.32, 95% CI -0.50 to -0.14), high-density lipoprotein cholesterol (-0.40, 95% CI -0.49 to -0.30), and triglycerides (-0.30, 95% CI -0.49 to -0.12). These effects were exclusive to orally administered forms of testosterone, and not non-orally available forms such as transdermal patches or creams.

Outcomes on testosterone on body weight and body-mass index changes were reported in only a few of the studies included, but suggested that testosterone was associated with significant weight gain, Davis and co-authors stated. However, outcomes regarding the effects on cognition and musculoskeletal variables, such as muscle strength, also didn’t favor testosterone or a comparator. There was also no evidence of any effect on blood pressure, blood glucose, or insulin with testosterone therapy.

As for adverse events seen with testosterone, the development of acne did increase with therapy. There were no increases seen for other types of adverse events with testosterone, such as cardiovascular events, breast effects, or other androgenic effects.

Praising the analysis, the author of an accompanying commentary, Rossella Nappi, MD, PhD, of the University of Pavia in Italy, explained that the next steps in this area of research are to “gain insight into the therapeutic role of testosterone for women by designing adequate long-term studies to address benefits and risk in specific clinical conditions relevant to healthy female longevity.”

“In particular, there is an urgent need in the area of sexual medicine to ensure gender equality in treating effectively those women with female sexual dysfunction clearly related to hypoandrogenic states,” Nappi explained, but underscored that only “products specifically approved in women should become available to achieve this goal; at present, only male formulations are available, with clinicians adjusting the dose to the female circulating testosterone range.”

The study was supported by an Australian National Health and Medical Research Council partnership project grant.

Davis reported relationships with Besins Healthcare, Pfizer Australia, Mayne Pharmaceuticals, Lawley Pharmaceuticals, and Que Oncology; no other disclosures were reported.

Nappi reported relationships with Bayer HealthCare, Endoceutics, Exeltis, Gedeon Richter, MSD, Novo Nordisk, Palatin, Pfizer, Shionogi, Teva, and Theramex.

Testosterone therapy protects against cardiovascular death in hypogonadal men

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Testosterone therapy offers an option for secondary prevention of cardiovascular disease in hypogonadal men with a history of cardiovascular events.

Findings from a new study suggest that long-term testosterone therapy (TTh) may reduce the risk of cardiovascular (CV) death.

In the multicentre observational, prospective, registry study of 656 men with total testosterone of 12.1nmol/L or less and symptoms of hypogonadism, 360 received parenteral testosterone undecanoate (TU) for up to 10 years.

The findings, published in the Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics , report that there were two deaths in the TTh group and neither was related to CV events. In the non-treated control group, there were 21 deaths, 19 of which were related to CV events. There were 26 non-fatal myocardial infarctions and 30 non-fatal strokes in the control group, but none in the T-treated group.

“The low CV events observed in the testosterone group compared to the untreated group strongly suggest that TTh is protective. We believe that the protective effect of testosterone on the CV system provides clinicians with the opportunity to utilise this approach for secondary prevention for hypogonadal men with a history of CV events,” explained co-author Abdulmaged M. Traish.

Testosterone influences control of emotions in psychopaths

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The higher the endogenous testosterone levels, the less communication between prefrontal cortex and amygdala.

Psychopaths are known to have reduced control over their emotions. According to a Dutch study, this is associated with the release of testosterone. The higher the testosterone levels, the less communication between the affected brain areas, researchers write in “eNeuro”.

A team from Radboud University Nijmegen studied 15 psychopathic criminal offenders and 19 controls. Trial participants were asked to complete a test in which, contrary to the natural response, they had to push a joystick away upon seeing a friendly face and, again counter-intuitively, towards themselves on seeing angry faces. Their brains were monitored using MRI.

Healthy controls exhibited a normal communication pattern between the prefrontal cortex and the emotion centre amygdala, while controlling their movement reflex. This was different in psychopaths who were found to have a disorder in this connection. How pronounced this disorder was depended on the individual testosterone levels: individuals with the highest endogenous testosterone levels showed significantly less activity in the prefrontal cortex, leading to significantly less communication between the amygdala and the prefrontal cortex.

“The research results provide a neuro-hormonal explanation for emotional regulation problems in psychopathic patients”, said study leader Karin Roeloefs. Furthermore, the results may provide a starting point for the treatment of patients by changing their testosterone levels, said Roelofs.

Elevated hormone levels may affect incidence of fibroids

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Women with high levels of testosterone and oestrogen are at higher risk of a single incidence, but at lower risk of recurrence.

Elevated hormone levels may be linked to the emergence of fibroids in the uterus. This is the outcome of a study conducted by US researchers published in “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”. Results showed that women with high testosterone and oestrogen levels are at increased risk.

Scientists from Stanford University (California) carried out a 13-year study on the incidence of fibroids and hormone levels. Researchers measured the participants’ oestrogen and testosterone levels at one-year intervals and asked the women about the incidence, or treatment, of fibroids. Of the 3,240 participants, 43.6 per cent completed all follow-up visits.

512 women reported having a single incidence of fibroids and 478 reported recurrent fibroids. Analyses showed that participants with high testosterone levels had a 33 per cent higher risk of developing a fibroid than women with lower testosterone levels. When both hormone levels were elevated, the risk was 52 per cent higher. But there was also an advantage in having high levels of hormones: the likelihood of having recurrent fibroids was almost 50 per cent lower.

“Our findings are particularly interesting because testosterone was previously unrecognised as a factor in the development of uterine fibroids”, explained study author Jennifer S. Lee. This opens up new lines of inquiry for research on treatment options, she said.